12-місячні неврологічні та психіатричні наслідки застосування семаглутиду при діабеті 2 типу

Семаглутид — це агоніст рецептора глюкагоноподібного пептиду 1 (GLP1-RA), дозволений для лікування цукрового діабету 2 типу (ЦД 2) та ожиріння. GLP1-RA були визнані науковим проривом 2023 року. Очікується, що витрати на охорону здоров’я на ці ліки збільшаться й надалі через нові показання.

Рандомізовані контрольовані дослідження (РКД) підтвердили ефективність семаглутиду щодо метаболічних показників, серцево-судинної захворюваності і смертність серед населення в цілому. Подальші дослідження вивчають вплив GLP1-RAs на пацієнтів з іншими хронічними захворюваннями. Доклінічні дані свідчать про те, що ці ліки мають нейробіологічну активність, включаючи захист від дегенерації нейронів і запалення, а також модуляцію пов’язаних з дофаміном механізмів винагороди. Тому семаглутид розглядається для використання при неврологічних, психіатричних розладах і розладах, пов’язаних із вживанням психоактивних речовин. Однак у липні 2023 року Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) і Регуляторне агентство з лікарських засобів і продуктів охорони здоров’я Великої Британії (MHRA) почали перевірку безпеки цих ліків після повідомлень про погіршення настрою та суїцидальну поведінку у користувачів GLP1-RA. Управління з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) оприлюднило попередню оцінку, яка свідчить про відсутність причинно-наслідкового зв’язку, але занепокоєння з приводу несприятливих нейропсихіатричних подій все ще резонує в ЗМІ та серед громадськості. Профіль безпеки семаглутиду та GLP-1 RA в більш широкому сенсі залишається на стадії оцінки.

У цьому когортному дослідженні зі збігом за шкалою схильності, що базується на даних EHR 100 мільйонів людей у ​​США, ми оцінюємо ризики неврологічних і психіатричних наслідків протягом одного року після першого призначення семаглутиду пацієнтам із ЦД 2 типу та порівнюємо їх із ризиками, що виникають після перший рецепт трьох інших поширених протидіабетичних препаратів.

Методи

Це дослідження дотримується вказівок щодо звітності про дослідження, проведені з використанням спостережень, що регулярно збираються, даних про здоров’я (RECORD).

Дизайн дослідження та збір даних

У цьому ретроспективному когортному дослідженні використовували TriNetX US Collaborative Network, великомасштабну об’єднану базу даних, яка на момент дослідження зберігає анонімні EHR понад 100 мільйонів застрахованих і незастрахованих пацієнтів у 62 організаціях охорони здоров’я (первинна медична допомога, лікарні та спеціалісти). провайдерів) у США. Ця платформа містить інформацію про демографічні дані пацієнтів, діагнози (закодовані як коди ICD-10-CM), ліки та процедури.

Когорти

Ідентифікували людей віком 18 років і старше з діагнозом ЦД 2 типу (МКБ-10-СМ Е11) протягом одного місяця до першого призначення семаглутиду та використали останню як індексну подію. Це повинно було відбутися між 1 грудня 2017 року (дата, коли семаглутид був ліцензований для T2DM у США) та 31 травня 2021 року (дата, коли він також почав ліцензуватися для лікування ожиріння), відповідно до попереднього дослідження. Пацієнтів включали, якщо вони мали принаймні одну зустріч із медичною допомогою, зареєстровану принаймні за рік до події індексу, щоб збільшити охоплення базових характеристик. Когорти порівняння були створені подібним чином після заміни семаглутиду трьома іншими поширеними препаратами, схваленими FDA США для лікування цукрового діабету 2 типу: інгібітором дипептидилпептидази 4 (DPP4I) ситагліптином; інгібітор натрій-глюкозного транспортера 2 (SGLT2I) емпагліфлозин; і сульфонілсечовина гліпізид — згідно з попереднім дослідженням. Для кожного порівняння були виключені особи, які піддавалися впливу будь-якого класу препаратів, що порівнювалися до їх індексних подій.

Результати

У аналізі часу до події ми оцінили ризик діагностики 22 неврологічних і психіатричних наслідків, що виникли через 1–365 днів після індексної події, використовуючи коди ICD-10-CM: енцефаліт; паркінсонізм; когнітивний дефіцит; деменція; епілепсія/припадок; мігрень; безсоння; нервовий розлад; міоневральний з’єднання (MNJ)/захворювання м’язів; внутрішньочерепний крововилив (ВЧК); ішемічний інсульт; зловживання алкоголем; зловживання опіоїдами; зловживання канабісом; зловживання стимуляторами; зловживання нікотином; психоз; біполярний розлад; депресія; тривожні розлади; обсесивно-компульсивний розлад (ОКР); суїцидальність. Щоб оцінити можливу невиміряну плутанину, ми також оцінили ризик 15 результатів негативного контролю (NCO, тобто такі наслідки, як укус собаки або перелом зап’ястя/кисті, на які не очікується вплив відмінностей між вибором протидіабетичних препаратів, але на які можуть вплинути відмінності в застосуванні медичної допомоги та інші невиміряні фактори), як окремо, так і як складений результат. Ми окремо оцінили частоту перших діагнозів (тобто, за винятком тих, хто отримав конкретний діагноз до індексної події — первинний аналіз) і частоту будь-якого діагнозу (тобто, включаючи осіб, які мали діагноз у будь-який момент до індексної події та у яких діагноз був повторно зареєстрований протягом періоду результатів — вторинний аналіз), за винятком діагнозів, які мають тенденцію до хронічного характеру (тобто деменція, паркінсонізм і захворювання міоневрального з’єднання/м’язів). Смертність від усіх причин протягом року з моменту першого призначення також була досліджена як пошуковий аналіз.

Результати

Після застосування критеріїв включення/виключення, загалом 23 386 пацієнтів було включено до кожної когорти (після зіставлення) для порівняння семаглутиду та ситагліптину (середній вік ± SD 56,6 ± 12,8 року, 48,6% жінки), 22 584 пацієнтів у кожній когорті для порівняння емпагліфлозину (середній ± SD вік 57,6 ± 12,4 року, 48,9% жінок) і 19 206 пацієнтів у кожній когорті для порівняння гліпізиду (середній ± SD вік 56,3 ± 13,0 років, 49,3% жінок). Адекватна відповідність показників схильності (SMD <0,1) була досягнута для кожного порівняння та коваріати.

Таблиця 2. Коефіцієнт ризику (95% довірчий інтервал) першого діагнозу для всіх результатів протягом року після семаглутиду порівняно з ситагліптином, емпагліфлозином і гліпізидом.

Семаглутид не асоціювався з підвищеним ризиком першого діагнозу неврологічного або психіатричного стану. Навпаки, семаглутид асоціювався з меншим ризиком деяких неврологічних і психіатричних наслідків. По-перше, ризик когнітивного дефіциту був значно нижчим після семаглутиду порівняно з ситагліптином (HR 0,72, 95% ДІ 0,64–0,80, p adj  < 0,0001) і гліпізидом (HR 0,72, 95% CI 0,63–0,81, p adj  < 0,0001), але подібні між семаглутидом і емпагліфлозином (HR 0,96, 95% ДІ 0,86–1,08, p adj 0,51). Подібним чином, ризик деменції був нижчим після семаглутиду порівняно з ситагліптином (HR 0,52, 95% ДІ 0,40–0,68, p adj  < 0,0001) і гліпізидом (HR 0,63, 95% ДІ 0,46–0,86), хоча це не досягло значущості після корекції, p adj 0,075), але подібний між семаглутидом і емпагліфлозином (HR 0,91, 95% ДІ 0,69–1,21, p adj 0,53). По-друге, ризик нікотинової залежності був значно нижчим після семаглутиду порівняно з гліпізидом (HR 0,72, 95% ДІ 0,61–0,85, p adj 0,0027) та емпагліфлозин (HR 0,77, 95% CI 0,65–0,90, p adj 0,024) , і нижчий порівняно з ситагліптином, хоча не після корекції для багаторазового тестування (HR 0,82, 95% ДІ 0,70–0,95, p adj 0,23). Інші важливі результати включають менший ризик першого діагнозу депресії та ішемічного інсульту порівняно з ситагліптином.

Обговорення

Були описані або досліджуються різні корисні та шкідливі нейропсихіатричні ефекти семаглутиду. Тут надаються перші широкомасштабні реальні дані про неврологічні та психіатричні результати протягом 12 місяців після першої дози семаглутиду у пацієнтів із ЦД 2 типу. Ми не виявили доказів підвищеного ризику неврологічних і психічних наслідків після першого призначення семаглутиду порівняно з іншими антидіабетичними засобами (за винятком підвищеного ризику мігрені порівняно з гліпізидом), а також можливого захисного зв’язку для когнітивних функцій і зловживання нікотином.

Спостереження виявили те, що використання семаглутиду було пов’язане з меншим ризиком когнітивного дефіциту та, певною мірою, деменції, ніж ситагліптин DPP4I та гліпізид сульфонілсечовини, але подібний ризик порівняно з емпагліфлозином SGLT2I узгоджується з нещодавнім мережевим мета-аналізом, який показує, що SGLT2I та GLP1-RA мають кращий рейтинг, ніж DPP4I та сульфонілсечовини з точки зору когнітивних результатів і деменції. Таким чином, дані цього дослідження підтверджують ці попередні спостереження щодо можливого класового впливу GLP1-RA на когнітивні функції та показують, що вони також стосуються семаглутиду. Механізми, що лежать в основі, ще належить визначити. Однією з можливостей є те, що будь-який захисний ефект GLP1-RAs на когнітивні функції опосередковується їх впливом на серцево-судинну захворюваність. Однак відсутність послідовного зв’язку з ішемічними інсультами свідчить про те, що інші механізми також можуть мати місце. Вони можуть включати інші нейропротекторні та протизапальні механізми, що підтверджено вимірюваннями системного запалення у людей, які зазнали впливу семаглутиду. Оскільки вони частково спільні з SGLT2I, ця гіпотеза також пояснює, чому не спостерігалося різниці в когнітивних результатах, коли семаглутид порівнювався з SGLT2I емпагліфлозином. Клінічні випробування, включаючи біомаркери прогресування захворювання, і триваліші спостереження можуть допомогти глибше визначити ці потенційні ключові механізми дії.

Neurology Thursday повернулись! Перегляньте записи заходів, що завершились та не забудьте зареєструватись на ті, що ще будуть!

Зв’язок семаглутиду з нижчими ризиками розладу вживання нікотину був надійним і послідовним у порівнянні. Це може свідчити про те, що люди, яким призначають семаглутид, принципово відрізняються за ризиком зловживання нікотином, який не був зафіксований у відповідності показників схильності. Крім того, можливо, що, на відміну від інших антидіабетичних засобів, GLP1-RAs регулюють дофамінергічні шляхи, що лежать в основі чутливості до винагороди, які принаймні частково відповідають за їх дію на втрату ваги та їх передбачувану активність проти адиктивної поведінки. Те саме міркування можна застосувати до інших розладів, пов’язаних із вживанням психоактивних речовин (наприклад, зловживання стимуляторами), для яких, однак, ми спостерігали лише асоціації тенденцій, які не витримували коригування для численних порівнянь. Тому необхідні подальші дослідження для вивчення потенційної ролі семаглутиду в лікуванні залежностей.

Важливо те, що семаглутид не був пов’язаний із підвищеним ризиком будь-яких психіатричних наслідків. Відсутність психіатричних несприятливих наслідків (і відповідних сигналів безпеки) дуже актуальна для догляду за пацієнтами з ЦД2, які мають великий тягар психічних захворювань, водночас забезпечуючи заспокоєння на загальному рівні населення. Зокрема, відсутність негативних зв’язків між вживанням семаглутиду та депресією чи суїцидальністю може стати основою поточних розслідувань EMA, MHRA та FDA, хоча рекомендується постійний фармаконагляд, а також дослідження в інших підгрупах ризику (наприклад, ожиріння). Висновки щодо суїцидальності підтверджують результати попередніх досліджень, заснованих на даних EHR. Крім того, нещодавній метааналіз припустив антидепресивний ефект GLP1-RAs, але це не підтверджено нашими даними. Хоча це може бути пов’язано з невеликими розмірами вибірки та відсутністю жорсткого контролю коваріантів у дослідженнях, включених до метааналізу, також можливо, що антидепресивний ефект спостерігається лише у тих, хто має встановлену депресію (без впливу на випадкову депресію), або що це стосується лише інших GLP1-RA (оскільки семаглутид не був включений у метааналіз).

Нижча смертність від усіх причин для семаглутиду вражає, але її слід інтерпретувати обережно, оскільки зв’язок між спільною мережею TriNetX US та реєстром смертей є неповним, а попередні дослідження свідчать про подібні рівні смертності між GLP1-RA та SGLT2I. У разі підтвердження захисний ефект семаглутиду щодо смертності буде мати велике значення для громадського здоров’я. Частково це може бути опосередковано асоціацією семаглутиду зі зниженим когнітивним навантаженням і залежністю, а також із захисним ефектом семаглутиду на інші системи організму.

ДЖЕРЕЛО: https://www.thelancet.com 

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.