Нове розуміння того, як SARS-CoV-2 уникає нашої імунної системи

Коронавірус важкого гострого респіраторного синдрому 2 (SARS-CoV-2), збудник коронавірусної хвороби 2019 (COVID-19), має позитивний геном рибонуклеїнової кислоти (РНК) і різні білки. Важкі випадки COVID-19 включають синдром вивільнення цитокінів і гострий респіраторний дистрес.

У нещодавньому огляді, опублікованому в журналі Cellular and Molecular Immunology, дослідники обговорюють поточні докази вродженої імунної відповіді на інфекцію SARS-CoV-2 і стратегії її уникнення. Також було розглянуто потенційну участь вродженого імунітету у вакцинах від тривалого COVID і SARS-CoV-2.

Встигніть переглянути записи заходів, що пройшли в межах Ukrainian Stop Infections Week. Школа інфектології

Рецептори розпізнавання образів (PRR) SARS-CoV-2

Під час інфекції SARS-CoV-2 вроджена імунна відповідь хазяїна ініціює раннє вироблення інтерферонів типу I та III (IFN-I та IFN-III відповідно). Рецептори розпізнавання клітинних образів (PRR), включаючи рецептори, подібні до гена I (RIG-I), індукованого ретиноєвою кислотою, рецептори, подібні до домену нуклеотидної олігомеризації (NOD), і Toll-подібні рецептори виявляють вірусну РНК, тим самим запускаючи захисний механізм проти вірусу. Ці PRR є вдосконаленими системами спостереження, які спеціалізуються на розпізнаванні молекулярних патернів, пов’язаних з патогенами (PAMP), асоційованих із вірусами.

Встигніть переглянути записи та пройти тестування на 20 балів БПР з майстер-класу Humans & Antibiotics.

IFN-індуковані противірусні фактори рестрикції

ІФН-індуковані трансмембранні білки (IFITM) — це білки, вбудовані в клітинну мембрану, які пригнічують злиття оболонки вірусу з мембраною клітини-господаря. Існують суперечливі дані про роль IFITM у перешкоджанні проникненню SARS-CoV-2.

Інкорпоратор серину 5 (SERINC5) є ще одним білком клітинної мембрани, який, як відомо, пригнічує проникнення певних вірусів. Однак відкрита рамка зчитування 7a (ORF7a) SARS-CoV-2 антагонізує SERINC5, таким чином посилюючи проникнення вірусу.

Вісь cGAS-STING

Стимулятор циклічної GMP-AMP синтази генів IFN (cGAS-STING) бере участь у міжклітинному злитті, утворенні синцитіальних пневмоцитів і зниженні передачі сигналів цитокінів. Цією системою також маніпулюють під час інфекції SARS-CoV-2.

Залежні від редагування РНК противірусні вроджені відповіді

РНК-віруси, такі як SARS-CoV-2, мають високу частоту мутацій через вірусну РНК-залежну РНК-полімеразу. Однак коронавіруси, які мають найбільші РНК-геноми вірусів, використовують коректурні екзорибонуклеази для зниження частоти мутацій.

Противірусні білки хазяїна, включаючи фермент редагування мРНК аполіпопротеїну B, каталітичний поліпептид (APOBEC), аденозиндезаміназу, що діє на РНК (ADAR), і протеїнкіназу, асоційовану з дзета-ланцюгом (ZAP), протидіють реплікації вірусу різними способами. Ці взаємодії хазяїн-вірус впливають на різноманітність геному, тропність тканин і еволюцію вірусу, як це видно у нових варіантах SARS-CoV-2.

Запрограмована смерть клітини

Аутофагія відіграє подвійну роль під час інфекції SARS-CoV-2, оскільки вона діє проти вірусу, індукуючи загибель клітин і деградуючи вірусні частинки, одночасно піддаючись маніпуляціям з боку вірусу. Вірусні білки, такі як неструктурний білок (NSP)15, заважають аутофагії, тим самим сприяючи успіху вірусу.

Надмірна аутофагія може призвести до пошкодження клітин і запалення, посилюючи важкі симптоми COVID-19 . NSP6 викликає піроптоз, прозапальну загибель клітин, що спостерігається в легеневих тканинах при важкій формі COVID-19, таким чином припускаючи потенційні мішені для терапевтичного втручання.

Вірусний антагонізм передавання сигналів цитокінів та IFN

Після ідентифікації РНК SARS-CoV-2 за допомогою датчиків цитоплазматичної РНК активація відбувається через мітохондріальний противірусний сигнальний білок (MAV) і призводить до активації регуляторного фактора інтерферону (IRF). Цей послідовний процес може активувати IFN-I та IFN-III, таким чином ініціюючи противірусну відповідь. Дефіцит MDA5, MAVS або RIG-I може сприяти посиленню реплікації SARS-CoV-2 після інфікування.

Еволюція SARS-CoV-2, варіанти та посилення антагонізму

Варіанти SARS-CoV-2, що викликають занепокоєння (VoC), виникли з родоводу B.1 з мутаціями в ключових вірусних білках, які впливають на імунний антагонізм та ухилення. VoC SARS-CoV-2 демонструють підвищену стійкість до IFN, що впливає на їх еволюцію та стратегії ухилення від імунітету. Варіабельність чутливості до IFN також існує серед VoC, що свідчить про вирішальну роль ухилення вродженого імунітету у формуванні еволюції SARS-CoV-2.

Вроджена імунна відповідь на вакцини

Вакцинація проти COVID-19 була вирішальним кроком у боротьбі з пандемією. У цей період було розроблено декілька типів вакцин, у тому числі матричну РНК (мРНК), інактивовану, вірусну векторну та білкову субодиничну вакцину.

Хоча відповіді Т- і В-клітин добре задокументовані після вакцинації, роль вродженої імунної системи вивчена менше. Дослідження вакцинації мРНК BNT162b1 виявляють переважну стимуляцію захисних класичних моноцитів і BNT162b1-індукованих антитіл, які активують природні клітини-кілери (NK) ефективніше, ніж природна інфекція.

Крім того, мРНК-вакцини, особливо BNT162b2, забезпечують посилені вроджені імунні відповіді після другої дози вакцини, що має вирішальне значення з огляду на порушення відповідей IFN-I та III на SARS-CoV-2. Вроджені відповіді посилюються у тих, хто раніше був вакцинований AZD1222, і пов’язані з функцією зародкового центру та рівнями нейтралізуючих антитіл.

Довгий COVID і вроджена імунна відповідь

Long-COVID — це хронічний мультисистемний стан із різноманітними симптомами, які зберігаються після інфікування SARS-CoV-2. Незважаючи на прогрес у розумінні патофізіології тривалого COVID-19, його етіологія та потенційна роль нерегульованої вродженої імунної відповіді залишаються неясними.

Докази вказують на тривале підвищення рівня IFN-I, IFN-III та прозапальних цитокінів у людей із тривалим COVID-19, що, ймовірно, сприяє хронічному запаленню та імунній дисфункції. Крім того, мітохондріальна дисфункція та реактивація латентних інфекцій були виявлені в осіб із тривалим COVID-19. Розгадування цих механізмів має вирішальне значення для ефективного лікування та цілеспрямованого втручання щодо захворювання.

Висновки

Вивчення SARS-CoV-2 та його VoC виявило безпрецедентні стратегії ухилення від імунітету. У майбутньому фармакологічні підходи, які використовують це розуміння, можуть бути розроблені шляхом націлювання на певні вірусні білки або модуляції конкретних шляхів. Покращення результатів COVID-19 можна досягти, збалансувавши ранні захисні реакції та стримуючи хронічне запалення.

ДЖЕРЕЛО: https://www.news-medical.net