Керівництво з ведення повторної втрати вагітності. Частина 3. Обстеження жінки

Рекомендуємо спочатку ознайомитись:

• Частина 1. Клінічне значення повторних втрат вагітності
• Частина 2. Фактори ризику

---

Медичний та сімейний анамнез

Перший візит з приводу ПВВ має дати лікарю час для ознайомлення з історією пацієнта, яка включає медичну, акушерську та сімейну історію, а також інформацію про спосіб життя обох партнерів.

Група експертів узагальнила докази відомих і передбачуваних факторів ризику способу життя при ПВВ у попередній частині керівництва. Дослідження свідчать про вплив таких факторів способу життя на ризик ПВВ: куріння, надмірне вживання алкоголю, надмірні фізичні навантаження та надмірна або недостатня вага.

Рекомендується оцінка цих факторів способу життя як у чоловіка, так і у жінки.

Окрім факторів способу життя, слід зібрати інформацію про попередній медичний діагноз: стани, які можуть бути пов’язані з ПВВ, включаючи СПКЯ та діабет, або спадкову тромбофілію в сімейному анамнезі.

Велике дослідження на основі реєстру показало, що повна історія вагітності (тобто кількість попередніх втрат вагітності, живонародження та їх послідовність) є важливою для оцінки ймовірності народження живої дитини при наступній вагітності, і більш інформативна, ніж лише загальна кількість попередніх втрат вагітності та живонародження.

Деякі діагностичні тести, хоча не рекомендовані для всіх пар, може бути доречним лише у вибраних парах з ПВВ, наприклад:

• визначення пролактину у жінок з клінічними симптомами гіперпролактинемії (олігоаменорея);
• визначення HLA класу II у жінок із вторинним ПВВ після народження хлопчика;
• оцінка фрагментації ДНК сперматозоїдів може бути більш актуальною для чоловіків, які ведуть нездоровий спосіб життя (куріння, алкоголь, надмірні фізичні навантаження, нездорова маса тіла).

Інші дослідження можуть бути менш актуальними для конкретних пар. Наприклад, було показано, що батьківське каріотипування менш актуальне для пар із жіночим віком понад 39 років, менше 3 втрат вагітності з негативним сімейний анамнез, оскільки у цих пар шанс бути носієм транслокації дуже низький (нижче 2,2 %).

Не було жодних досліджень, які б пов’язували сімейний або медичний анамнез із генетичним аналізом тканини вагітності, тестуванням для антифосфоліпідного синдрому (АФС), скринінгом щитовидної залози, тестування на антинуклеарні антитіла (ANA) або оцінкою анатомії матки.

Вік жінки та кількість попередніх втрат вагітності є єдиними відомими факторами, які постійно впливають прогноз.

ГРН робить висновок, що у пар, які звертаються до лікаря, слід ретельно зібрати репродуктивний анамнез ПВВ. Ґрунтуючись на останніх даних, була адаптована друга рекомендація, згідно з якою прогноз повинен базуватися на історії вагітності жінки, а не на кількості попередніх втрат вагітності.

Скринінг генетичних факторів

Ключове питання: яка цінність скринінгу на генетичні фактори в діагностиці повторної втрати вагітності?

Генетичний аналіз абортуса

Існує два типи аномалій, які виникають на ранніх термінах вагітності: аномалії розвитку та генетичні аномалії. Більшість вагітностей, які перериваються на ранньому терміні, є морфологічно аномальними. Використання ембріоскопії, прямої візуалізації ембріона або ранньої внутрішньоутробної візуалізації плоду показало, що ці аномалії виникають у 86-91% випадків викиднів, коли присутній ембріон. Деякі фенотипово аномальні ембріони також будуть генетично аномальними, як і деякі фенотипово нормальні ембріони.

Генетичні аномалії плода є визнаною причиною спорадичних і повторних втрат вагітностей (ПВВ). У систематичному огляді поширеність хромосомних аномалій в одиничному спорадичному викидні становила 45%. Поширеність хромосомних аномалій при наступному викидні після попередньої ПВВ була співставною — 39%.

Можна визначити, чи рання втрата вагітності спричинена генетично аномальним ембріоном або анеуплоїдією плоду шляхом аналізу тканин абортуса. Опубліковані дослідження використовували різноманітні генетичні методи (звичайне каріотипування, флуоресцентна гібридизація in situ [FISH] або порівняльна геномна гібридизація на основі масиву [array-CGH]). Аналіз звичайного каріотипування обмежений невдачею отримання тканин і тим фактом, що цей метод дослідження не розрізняє між собою материнську контамінацію та нормальний (еуплоїдний) плід жіночої статі. FISH обмежена, оскільки вона використовує лише зонди для певних хромосом, і тому не обов’язково виявляє хромосомні причини викидня. Array CGH є кращою технікою, оскільки дозволяє розглянути всі хромосоми та уникнути обмежень, пов’язаних з каріотипом і FISH, але може виявити клінічно нерелевантні результати. Нові методи, такі як секвенування наступного покоління (NGS), масиви SNP, повний скринінг геному (WGS) і повний екзомний скринінг (WES) ще не були широко досліджені в генетичному аналізі абортуса, але можуть бути корисними у найближчому майбутньому.

Кілька авторів запропонували стратегію каріотипування тканини абортуса при другому викидні і лише після цього — подальше обстеження матері (тромбофілія, дисфункція щитовидної залози, вади розвитку матки).

Визначення хромосомного статусу хоріальних тканин у жінок з повторними втратами вагітності може надати їм пояснення конкретної втрати, але це не обов’язково виключіть інші основні передумови. Наразі не описано чіткого впливу генетичного тестування тканин абортуса на прогноз (подальше живонародження). Роль генетичного аналізу тканини під час вагітності після втрати вагітності повинна бути додатково індивідуально оцінена.

Анеуплоїдія є визнаною причиною втрати вагітності; частота анеуплоїдної вагітності на ранніх термінах втрати збільшується з віком жінки. Анеуплоїдії зустрічаються зі співставною частотою в жінок зі спорадичною та повторною втратою вагітності. Генетичний аналіз тканини вагітності після втрати вагітності має перевагу, оскільки надає пацієнтці причину втрати вагітності та може допомогти визначити чи потрібні додаткові дослідження або лікування.

Оскільки вплив на подальшоі клінічні рішення і точний вплив на прогноз для окремого пацієнта неясний, ГРН вирішила сформулювати умовну рекомендацію щодо генетичного тестування абортуса після ВВ.

Переважним методом генетичного аналізу є array-CGH, оскільки результат не обмежується через недостатню кількість тканини або і не дає помилково негативних результатів через контамінацію материнськими клітинами. Однак array-CGH має деякі обмеження щодо неможливості виявити збалансовані перегрупування та низький рівень мозаїчності (<10–15%) і низьку чутливість для варіантів невеликої кількості копій. Нові методи, такі як секвенування наступного покоління (NGS), повногеномний скринінг (WGS) і скринінг цілого екзома (WES) можуть бути корисними в найближчому майбутньому.

Генетичний аналіз батьків

Аномальні каріотипи батьків були виявлені приблизно у 1,9% пар (n=20432), направлених на генетичне тестування після повторної втрати вагітності у великому ретроспективному когортному дослідженні. В іншому ретроспективному дослідженні 795 пар із двома або більше втратами вагітності, хромосомні аномалії виявлені у 3,5% пар. Ризик повторних викиднів був вищий, а рівень живонародженості був нижчим у пар-носіїв, хоча кумулятивний рівень живонародженості був 64%.

Було показано, що подальша втрата вагітності залежить від природи аномалій каріотипу батьків з більшою кількістю втрат вагітності у носіїв реципрокних транслокацій та інверсії порівняно з робертсонівськими транслокаціями або іншими видами аномалій. Наприклад, в одному дослідженні «випадок-контроль» у 85 із 157 (54%) із реципрокними транслокаціями була одна або більше втрат вагітності порівняно з 18 з 37 (49%) з інверсіями, 13 з 38 (34%) з робертсонівськими транслокаціями та чотири з 15 (27%) з іншими видами аномалій.

Поточні вагітності з незбалансованими транслокаціями були виявлені менш ніж у 1% пар носіїв.

Хоча каріотипування батьків може надати відповідну інформацію для тих пар, у яких є аномалії каріотипу, що піддають їх високому ризику подальшої втрати вагітності, користь обмежена для інших пар. Частка (15,1%/17,8%) пар носіїв вирішують не намагатися знову завагітніти після отримання аномального результату батьківського каріотипу. У подружжя-носія основною причиною відмови від спроб завагітніти повторно був ризик народження дитини з вродженими аномаліями та небажання повторювати викидні, у неносіїв основними причинами були похилий вік матері та страх подальших викиднів

Батьківське каріотипування може бути проведене після індивідуальної оцінки ризику в діагностичних цілях.

Каріотипування батьків може надати парам прогностичну інформацію для наступної вагітності. Що стосується прогнозу, пари повинні бути проінформовані, що навіть якщо після каріотипування виявлено аномалію батьків, кумулятивні показники живонародженості є хорошими, як і шанси на здорову дитину, незважаючи на вищий ризик подальшої втрати вагітності. Крім того, пацієнти мають бути поінформовані про обмеження каріотипування, в тому числі про те, що каріотипування не передбачає ймовірність незбалансованої транслокації при наступній вагітності.

Надання інформації допоможе парам прийняти рішення щодо продовження спроб завагітніти, припинення спроб або проходження інвазивних досліджень, таких як пренатальна діагностика або передімплантаційне генетичне тестування (PGT).

Скринінг на тромбофілію

Тромбофілія є спадковим або набутим захворюванням, яке визначає схильність жінок із ПВВ до венозних тромбоемболій (тобто венозний тромбоз і емболія легеневої артерії).

Ключове питання: яка цінність скринінгу на тромбофілію у жинок з ПВВ?

Спадкова тромбофілія

Було виявлено декілька генетичних причин, що зумовлюють схильність пацієнтів до венозної тромбоемболії (ВТЕ) і часто визначаються серед пацієнтів з тромбоемболією або членів їхніх сімей. Навіть у разі венозної тромбоемболії цінність обстеження та лікування є суперечливою. Фактори генетичної тромбофілії були оцінені у жінок з ПВВ, як такі, що імовірно, є фактором, що спричиняє ПВВ, і може бути пов’язаний із серйозними акушерськими ускладненнями.

До таких тромбофілій відносять мутацію фактора V Лейдена, мутацію протромбіну, дефіцит протеїну С, протеїну S та антитромбіну. Поширеність спадкової тромбофілії у жінок з ПВВ невідома.

Фактор V Лейденський варіант

Лейденський варіант фактора V (1691G→A) робить фактор V стійким до розщеплення активованим протеїном С (також називається стійкістю до активованого протеїну С).

Дослідження щодо варіанту фактора V Leiden та ПВВ були узагальнені та проаналізовані на предмет аналітичної достовірності та клінічної значущості. Рецензенти дійшли висновку, що аналіз на Лейденську мутацію був належної якості з високою чутливістю та специфічністю (98,8% та 99,3%, відповідно). Що стосується клінічної валідності, рецензенти повідомили про значний зв'язок між генотипом фактора V Лейден (F5 c.1691G>A) і ПВВ (OR 2,02; 95% ДІ 1,60-2,55), а також між Лейденською мутацією і ризиком втрати при наступній вагітності. Носійство Лейденської мутації частіше призводило до подальшої втрати порівняно з неносіями (OR 2,03; 95% ДІ 1,29-3,17). Наразі немає чітких рекомендації щодо призначення антикоагулянтної терапії носіям Лейденської мутації.

На додаток до вродженої форми (спричиненої Лейденською мутацією), стійкість до активованого протеїну С може також бути набутою. Набута резистентність до активованого протеїну С була пов’язана з вищим ризиком ПВВ у першому триместрі (OR 2,60; 95% ДІ 1,21-5,59).

Поліморфізм протромбіну

Мутація 20210G→A в гені, що кодує протромбін, підвищує плазмові концентрації протромбіну, що підвищує ризик тромбозу. В огляді 2015 року повідомляється про загальне збільшення в 2 рази ризику ПВВ у жінок з G20210A. Аналогічно до Лейденської мутації, при мутаціях протромбіну наразі не рекомендується рутинне призначення антикоагулянтів.

Дефіцит протеїну С, протеїну S та антитромбіну

Спадковий дефіцит антикоагулянтних білків, наприклад, протеїну C, протеїну S і антитромбіну менший поширений, але сильніше пов’язаний з венозною тромбоемболією, ніж фактор V Лейден та мутація протромбіну. В оглядах повідомляється про відсутність сильного чи значного зв’язку між дефіцитом цих білків і ПВВ.

Мутація метилентетрагідрофолатредуктази (MTHFR)

Поліморфізм гена MTHFR історично класифікували як фактор спадкової тромбофілії, але мутації більше не розглядаються для рутинної оцінки ризику тромбозу. Досліджено дві мутації гена MTHFR. Мутація 677C→T призводить до термолабільного варіанту MTHFR, який може спричинити легку або помірну гіпергомоцистеїнемію. Асоціація між 677C→T MTHFR і ПВВ була виявлена в деяких оглядах. Тим не менше, дослідження не виявили значущих зв’язків між іншими мутаціями гена MTHFR і ПВВ.

Жінкам із ПВВ рекомендовано не проводити скринінг на спадкові тромбофілії при відсутності додаткових факторів ризику.

Рекомендація не проводити скринінг на спадкову тромбофілію у жінок, які страждають на ПВВ, подібна до рекомендації настанови з ВТЕ, тромбофілії, антитромботичної терапії та вагітності Американського коледжу торакальних лікарі. Якщо присутні додаткові фактори ризику (наприклад, діагностована спадкова тромбофілія у родичів або попередні ВТЕ), можна розглянути можливість проведення скринінгу. Також у дослідницьких інтересах скринінг можна розглядати як забезпечення додаткових даних про вплив тромбофілії у жінок, які перенесли ПВВ. У зв’язку з фізіологічними змінами під час вагітності підвищуються або зменшуються маркери тромбофілії. Правильна інтерпретація результатів і діагностика спадкової тромбофілії можлива для мутацій фактора V і протромбіну 20210A, але може бути проблематичною для антитромбіну, протеїну С і особливо протеїну S. Тому рекомендується відкласти скринінг на спадкову тромбофілію до 6 тижнів після втрати вагітності.

Набута тромбофілія

До набутої тромбофілії відноситься антифосфоліпідний синдром (АФС). АФС діагностується на підставі стійкої наявності антифосфоліпідних антитіл і тромбозу судин та/або ускладнень вагітності Три клінічно значущі та добре охарактеризовані маркери АФС: вовчаковий антикоагулянт (ВА), антикардіоліпінові антитіла (AКA, IgG та IgM) та антитіла до β2-глікопротеїну I (aβ2GPI, IgG та IgM).

Клінічний критерій «три або більше незрозумілих послідовних спонтанних викидня» до 10-го тижня вагітності, при виключенні анатомічних або гормональних аномалій матері та батька і материнських хромосомних аномалій» є одним із клінічних критеріїв, які можуть призвести до встановлення діагнозу АФС. Дослідники дійшли висновку, що виправдано пропонувати обстеження на АФС усім жінкам з історією двох або більше, послідовних або непослідовних, втрат вагітності.

Кілька досліджень оцінювали діагностичний потенціал нових антитіл проти фосфоліпідів.

Загалом додаткова клінічна цінність цих антитіл, окремо або в панелі, на додаток до ВА, AАA та антитіл aβ2GPI є обмеженою та непослідовною, і її слід підтвердити перед застосуванням у клінічній практиці. Подібний висновок можна зробити для анти-анексину V.

Жінкам із ПВВ рекомендовано проводити скринінг на антифосфоліпідні антитіла (ВА і AКA [IgG і IgM]), після двох втрат вагітності.

Жінкам з ПВВ можна провести скринінг на aβ2GPI після двох втрат вагітності.

Припускається, що антифосфоліпідні антитіла відіграють роль у патогенезі ПВВ через активацію комплементу і, можливо, їх необхідно визначати для запобігання ускладнень вагітності, пов’язаних з АФС (прееклампсія, опосередковані плацентою ускладнення, неонатальна смертність).

Скринінг на антитіла aβ2GPI може бути розглянутий у жінок з ПВВ для покращення майбутніх знань.

Хоча результати одного проспективного дослідження потребують підтвердження, вони свідчать про те, що зниження антитіл aβ2GPI (IgM) при лікуванні антикоагулянтами корелювало з кращими результатами вагітності.

Незважаючи на те, що інтервал часу для надійного тестування на АФС після вагітності (втрати) невідомий, загалом прийнятним вважається інтервал у 6 тижнів. Результати тесту через 12 тижнів необхідні для підтвердження діагнозу АФС за критеріями Міякіса.

Імунологічний скринінг

Ключове питання: яке значення імунологічного скринінку в діагностиці ПВВ?

Лейкоцитарний антиген людини (HLA)

За рахунок різних шляхів HLA може впливати на імунні реакції, а дослідження HLA при ПВВ можна розділити на три основні категорії:

1. Дослідження сумісності алелів HLA (спільного використання) між партнерами з ПВВ;
2. Дослідження поширеності алелів HLA у жінок з ПВВ;
3. Дослідження алелів HLA-C і -G у партнерів з ПВВ.

Сумісність HLA

Спочатку вважалося, що підвищена сумісність HLA між партнерами зменшує ймовірність вироблення так званих блокуючих антитіл в організмі матері, які, як припускали, захищали від відторгнення плоду.

Поширеність алеля HLA у жінок з ПВВ

В одному дослідженні типу «випадок-контроль» за участю 588 жінок європеоїдної раси з ПВВ і 562 європеоїдних контрольної групи алель HLADRB1*03 виявлявся значно частіше у жінок з ПВВ, ніж у контрольній групі також після поправки на багаторазові порівняння. Асоціація з HLA-DRB1*03 була сильнішою у жінок із ≥4 попередніми втратами вагітності або у жінок із вторинним ПВВ. Цей ефект дози-відповіді підтверджує причинну роль HLA-DRB1*03 (або варіанту гена в LD з цим алелем) у ПВВ (або принаймні вторинна ПВВ).

Наразі немає перспективних досліджень, що вивчають прогностичний вплив носіння HLA-DRB1*03 або інших генів HLA у пацієнтів. Ділянка HLA складається з кількох генетичних локусів, розташованих на хромосомі 6, і містить більшість відомих поліморфних генів. Алелі генів залежать від генетичної відстані між різними локусами HLA у кожному локусі демонструють різні ступені нерівноваги зчеплення (LD), що означає, що алелі в різних локусах успадковуються разом частіше або рідше, ніж очікувалося б випадково.

У когортному дослідженні було висловлено припущення, що попереднє народження хлопчика у жінок із вторинним ПВВ може негативно впливають на подальший результат вагітності (для народження після народження первістка хлопчика проти первістка дівчинки; скоригований OR 0,37; 95% ДІ 0,2-0,7). Проспективне дослідження (n=358) надало докази, що у жінок із вторинною ПВВ після народження хлопчика значно нижчий (22%) подальший рівень живонародженості, якщо вони є носіями одного із трьох алелів HLA класу II DRB1*15:01; -DQB1*05:01/05:02 і -DRB3*03:01.

Вважається, що реакція NK-клітин (цитотоксичність і продукція цитокінів) у вагітних жінок модифікована взаємодією між специфічними рецепторами (імуноглобуліноподібні рецептори Killer або KIR) на NK-клітинах та HLA-C або HLA-G, які є єдиними генами HLA, що експресуються в трофобласті. Через суперечливі результати щодо генотипування KIR у пар із ПВВ, KIR та типування HLA-C в даний час не підходить для діагностичних і терапевтичних цілей.

Анти-HY антитіла

Анти-HY антитіла — це антитіла, спрямовані проти чоловічих антигенів малої гістосумісності (HY), що експресуються на більшості або на всіх ядерних клітинах самців. Виявлення анти-HY антитіл у сироватці крові жінок з ПВВ може мати деякі негативні прогностичні властивості — у жінок без цих антитіл рівень народжуваності становив 61% порівняно з 48% у жінки з позитивними антитілами до HY в обсерваційному дослідженні.

Цитокіни

Загалом дослідження рівня цитокінів у периферичній крові не є інформативним, за винятком TNF-α, маркера ступеню системного запалення. Повідомляється про підвищення рівня TNF-α у плазмі асоційоване з ризиком викидня у жінок з ПВВ і високі співвідношення TNF-α і TNFα/IL10 характеризують жінок з еуплоїдними та анеуплоїдними викиднями. Жінки з вторинноюПВВ мають значно вищі рівні TNF-α в плазмі на початку вагітності, ніж у жінок із первинною ПВВ.

У дослідженні стимульованих мітогеном лімфоцитів периферичної крові секреція цитокінів Th2 була значно вищою у контрольних вагітних жінок, порівняно з жінками з ПВВ. Дослідження ролі цитокінів у ПВВ є складним, оскільки функція цитокінів може змінюватися з терміном вагітності та продукцією цитокінів лімфоцитами крові. Крім того, плазмова концентрація цитокінів може повністю відрізнятися від концентрації в матці та децидуальній тканині. Хоча дослідження показали зв’язок між TNF-α і ПВВ, актуальність рутинного тестування невстановлена.

Антинуклеарні антитіла (ANA)

Антинуклеарні антитіла (АНА) — це антитіла, спрямовані проти різних компонентів клітинних ядер, що часто виявляється у пацієнтів з аутоімунними захворюваннями.

Встановлено, що існує зв’язок між ПВВ і ANA, якщо останній є визначається методом імунофлюоресценції. Наявність ANA була пов'язана зі значним підвищенням ризику ПВВ. Імунотерапія невідома і може бути показана лише в рандомізованих контрольованих дослідженнях.

Природні клітини-кілери (NK-клітини)

У кількох великих дослідженнях хорошої або прийнятної якості було виявлено, що відсоток CD56+ NK кількість клітин у периферичній крові, взятих до вагітності, значно вище у жінок з втратами вагітності, ніж у контрольній групі. Кілька досліджень зразків крові до вагітності виявили значне підвищення цитотоксичності NK-клітин у жінок з ПВВ порівняно з контрольною групою, тоді як дослідження, проведене під час вагітності, не виявило такої різниці.

Дослідження, у яких порівнювали субмножини NK-клітин у децидуальній тканині від викиднів жінок із ПВВ із тканиною від жінок, які перервали вагітність, виявили відмінності в підгрупах NK-клітин між ними.

Рекомендація: немає достатніх доказів, щоб рекомендувати дослідження NK-клітин периферичної крові або тканини ендометрія у жінок з ПВВ.

Інші імунологічні тести включають:

• анти-HLA антитіла;
• сироваткові маркери целіакії;
• антиспермальні антитіла.

Метаболічні та ендокринні фактори

Ключове питання: яка цінність скринінгу на метаболічні/ендокринологічні відхилення в діагностиці ПВВ?

Дисфункція щитовидної залози

Гормони щитовидної залози необхідні для розвитку плоду. Огляд функції щитовидної залози та репродукції прийшов до висновку, що порушення гормонів щитовидної залози та підвищення тиреоїдної пероксидази (ТПО) та АТ ТПО пов'язані з порушенням фолікулогенезу, сперматогенезу, запліднення та ембріогенезу, підтримуючи важливу роль у розладах гормонів щитовидної залози, зниженні фертильності та втратах вагітності.

Гіпертиреоз

Гіпертиреоз, найчастіше хвороба Грейвса, зустрічається у 0,1-0,4% вагітних жінок. Ці жінки мають підвищений ризик кількох ускладнень вагітності, у тому числі спорадичних втрата вагітності, прееклампсія, передчасні пологи та застійна серцева недостатність. Проте наразі немає досліджень, в яких вивчаои б зв’язок між гіпертиреозом та ПВВ.

Гіпотиреоз

Три дослідження досліджували можливий зв’язок між субклінічним гіпотиреозом (SCH) і ПВВ.

Ізольована гіпотироксинемія

Ізольована гіпотироксинемія визначається як нормальна концентрація ТТГ у жінок у поєднанні з FT4 концентрації в нижньому 5-му або 10-му процентилі референтного діапазону. Ізольована гіпотироксинемія (низький вільний Т4) під час вагітності асоціюється з підвищеним ризиком акушерських ускладнень та нейрокогнітивних порушень дитини, хоча інші дослідження повідомляли про відсутність такої асоціації.

Підсумовуючи, було виявлено чіткий зв’язок між автоімунітетом щитовидної залози та ПВВ.

Рекомендації

Скринінг щитовидної залози (антитіла до ТТГ і ТПО) рекомендовано жінкам із ПВВ.

СПКЯ та порушення метаболізму інсуліну

Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) пов’язаний з кількома ускладненнями вагітності, в тому числі гестаційний діабет, преекламптична токсемія, гіпертензія, спричинена вагітністю, і, можливо, ПВВ. Невизначеність зв’язку між СПКЯ та втратою вагітності може бути пояснена декількома факторами, що пов’язані як із СПКЯ, так і з втратою вагітності: ожиріння, гіперінсулінемія, гіперсекреція ЛГ, гіперандрогенія та тромбофілія.

Метаболізм інсуліну

Кілька маркерів для метаболізму інсуліну були оцінені у жінок з ПВВ і контрольної групи, в тому числі інсулін натще (FI), глюкоза натще (FG), співвідношення глюкози до інсуліну натще (FG/FI) і інсулінорезистентність (ІР). У 65 жінок з ідіопатичною ПВВ і 53 фертильних жінок контрольної групи без втрати вагітності індекс HOMA-IR (2,98 проти 2,69) і FI (15,24 проти 12,83) були значно вищими у пацієнтів з ПВВ, FG був значно вищим у пацієнтів контрольної групи (85,6 проти 79,8). Показано, що резистентність до інсуліну є більш поширеною у жінок з анамнезом ПВВ, ніж у жінок без ПВВ. Механізм того, як резистентність до інсуліну може призвести до втрати вагітності, невідомий.

Гіперпролактинемія

Пролактин є гормоном, необхідним для жіночої репродукції. Пролактин може відігравати важливу роль у збереженні функції жовтого тіла та секреції прогестерону, хоча механізм все ще неясний. В одному дослідженні типу «випадок-контроль» виявлено, що ПВВ пов’язана з порушеннями секреції пролактину під час фолікулярної фази.

Рекомендація

Дослідження на пролактин жінкам не рекомендується при відсутності клінічних симптомів гіперпролактинемії (оліго/аменорея).

Порушення пролактину, можливо, пов’язані з СПКЯ, дефіцитом лютеїнової фази, стресом і ожирінням, що ще більше ускладнює дослідження, які намагаються знайти прямий зв’язок між пролактином і ПВВ.

Перевірка оваріального резерва

Зі зв’язку між похилим віком матері та ПВВ можна припустити, що знижений яєчниковий резерв (ЗЯР) може бути причинним або прогностичним фактором у ПВВ. Резерв яєчників можна оцінити за допомогою вимірювань ФСГ, естрогену (E2), інгібіну B та антимюллерова гормону (AMГ) або ультразвукового дослідження для визначення кількості антральних фолікулів (AFC) та обсягу яєчників.

У метааналізі 15 досліджень (3082 жінки), які досліджували зв’язок між резервом яєчників — вимірюється за AMГ, AFC, FSH, LH, естрадіолом або співвідношенням FSH:LH — і ПВВ було встановлено, що більше жінок з ПВВ мають ЗЯР порівняно з контрольною групою.

Рекомендація

Тестування резерву яєчників не рекомендується рутинно проводити жінкам з ПВВ.

Недостатність лютеїнової фази

Недостатність лютеїнової фази описується як стан недостатнього впливу прогестерону для підтримки нормальної секреції ендометрію та для нормальної імплантації та росту ембріона. Прогестерон необхідний для секреторної трансформації ендометрію, що дозволяє імплантацію, а також збереження вагітності на ранньому термін. Недостатність лютеїнової фази може бути викликана кількома ендокринопатіями, включаючи стрес, СПКЯ та порушення пролактину.

Андрогени

Підвищений рівень андрогенів пов'язаний із затримкою розвитку ендометрію в лютеїновій фазі і був оцінений як можлива причина (повторної) втрати вагітності.

Вітамін D

Дефіцит вітаміну D був широко вивчений щодо акушерських ускладнень і був описується як фактор ризику гестаційного діабету, передчасних пологів малого віку та прееклампсії у систематичних оглядах. Дуже мало досліджень оцінювали вітамін D у жінок з ПВВ та результати зв’язку між дефіцитом вітаміну D та ризиком втрати вагітності.

У спробі з’ясувати роль вітаміну D у комплексній імунорегуляції у плода та матері взаємодію та потенційну користь добавок вітаміну D при ПВВ вивчали два дослідження відмінності в експресії рецептора вітаміну D і 25-гідроксивітамін D3-1α-гідроксилази (CYP27B1) (мРНК і білок) у ворсинах хоріона та децидуальній оболонці жінок з ПВВ. Дослідники повідомили про нижчу експресію рецептора вітаміну D і 25-гідроксивітаміну D3-1α-гідроксилази у жінок з ПВВ у порівнянні зі звичайними вагітними жінками.

Висновок

Незважаючи на те, що одне дослідження показало значну поширеність дефіциту вітаміну D у жінок з ПВВ, немає жодних ознак того, що статус вітаміну D є фактором, що сприяє ПВВ. Крім того, було показано, що дефіцит вітаміну D пов’язаний з кількома акушерськими та фетальними ускладненнями, але цього немає встановленого зв’язку між статусом вітаміну D і викиднем.

Лютеїнізуючий гормон (ЛГ)

Високі концентрації лютеїнізуючого гормону (ЛГ) у сироватці крові (≥10 МО/л) у ранній та середній фолікулярній фазі, з або без СПКЯ, були пов’язані з підвищеною поширеністю втрати вагітності в кількох звітах, як після спонтанного зачаття, так і після ДРТ. Зв'язок між підвищеним рівнем ЛГ до вагітності та втратою вагітності був виявлений у невеликому обсерваційному дослідженні 30 жінок з ПВВ і 17 жінок з принаймні однією успішною вагітністю. Підвищений рівень ЛГ у сироватці крові (≥10 МО/л) був виявлений у дев’яти (30%) жінок із ПВВ порівняно з один (1,8%) з контролю. Крім того, рівень народжуваності був значно нижчим у жінок з підвищеним ЛГ (2/6; 33%) порівняно з жінками з нормальним ЛГ (15/16; 71%).

Гіпергомоцистеїнемія

Описано гіпергомоцистеїнемію, що визначається як підвищений рівень гомоцистеїну у плазмі крові — як фактор ризику венозної тромбоемболії та несприятливих наслідків вагітності (дефекти нервової трубки, прееклампсія та відшарування плаценти).

Рівень гомоцистеїну в плазмі визначається декількома факторами, включаючи рівні в крові вітаміну В6, вітаміну B12, фолієвої кислоти, мутації MTHFR, збільшення віку та гіпотиреоз — ці фактори запропоновано пов’язати з ПВВ.

Було виявлено, що гіпергомоцистеїнемія пов’язана з ПВВ. У мета-аналізі досліджень типу «випадок-контроль» і було виявлено зв’язок між ПВВ і рівнями гомоцистеїну в плазмі натще і після навантаження метіоніном. Гіпергомоцистеїнемія також була запропонована як фактор зв’язку між СПКЯ та ПВВ.

Анатомічні дослідження

Ключове питання: яка цінність анатомічних досліджень у діагностиці ПВВ?

Вроджені вади розвитку матки

Встановлено зв’язок між вродженими вадами розвитку матки та повторними втратами вагітності (ПВН), але точна поширеність у цій популяції не була чітко визначена. Потенційно релевантні вроджені вади Мюллерового тракту включають перегородку матки, двокорпоральна (дворога) матка з нормальною шийкою матки (AFS bicornuate uterus), двокорпоральна матка з подвійною шийкою матки (AFS didelphic uterus) та однорога матка (AFS unicornutae uterus). Поширеність маткових вад розвитку є вищою у жінок, які мають в анамнезі ПВВ.

Виходячи з вищої поширеності вад розвитку матки у жінок із ЗПЛ, слід обов’язково розглядати діагностичну візуалізацію у жінок з ПВВ (первинною або вторинною). Було опубліковано консенсус ESHRE щодо діагностики вроджених вад розвитку матки у 2016 році. Комбіновану гістероскопію та лапароскопію визнано стандартом у діагностиці вад розвитку матки, оскільки вони дозволяють безпосередньо візуалізувати внутрішній та зовнішній контур матки. Основний недолік — гістероскопія є інвазивною процедурою, хоча в даний час її можна виконувати амбулаторно під місцевою анестезією.

Соногістерографія (або гістеросонографія) (SHG) виглядає безпечною процедурою, яка забезпечує більше інформації про аномалії матки, ніж гістеросальпінгографія (ГСГ) або ультразвукове дослідження (УЗД). SHG є точним методом у діагностиці та класифікації вроджених вад розвитку матки.

Тривимірне УЗД дозволяє візуалізувати внутрішній і зовнішній контур матки, має високу чутливість і специфічність, і він є неінвазивним. Двомірне УЗД має низьку чутливість, але високу специфічність для діагностики вад розвитку. Загалом, 2D трансвагінальне ультразвукове дослідження (ТВ-УЗД) і ГСГ є неоптимальними для діагностики вад розвитку матки на основі поганої точності та обмеженого потенціалу класифікації вад розвитку.

Магнітно-резонансна томографія (МРТ) була запропонована як оптимальне обстеження, яке дозволяє проводити одночасне дослідження порожнини та контуру тіла матки, хоча існують суперечки щодо здатності МРТ замінити комбіновану гістероскопію та лапароскопію.

Слабкість шийки матки є визнаною причиною втрати вагітності у другому триместрі, але справжня захворюваність є невідомою, оскільки діагноз, по суті, є клінічним. Діагноз зазвичай ґрунтується на анамнезі викидня у другому триместрі, якому передував спонтанний розрив оболонок чи безболісне розкриття шийки матки. Наразі немає об’єктивного тесту, здатнлшл виявити жінок зі слабкістю шийки матки в невагітному стані.

Набуті вади розвитку матки

Було виявлено, що набуті вади розвитку матки (підслизова міома, поліпи ендометрія та спайки матки) переважають у жінок, які перенесли вагітність, але клінічне значення цих знахідок не з’ясоване.

Інші патології матки також слід оцінювати при анатомічних дослідженнях, наприклад, хронічні ендометрит і аденоміоз. Кілька робіт показали, що хронічний ендометрит (ХЕ) більше поширений у безплідних пацієнтів і може бути ще однією причиною ПВВ.

Подібним чином невелике ретроспективне дослідження з використанням виключно еуплоїдного переносу ембріонів PGT показало, що аденоміоз асоціювався з вищими показниками втрати вагітності незалежно від віку матері та ІМТ (44,1% проти 15,3% для пацієнтів з аденоміозом і без нього відповідно).

Діагностика набутих вад розвитку матки

Хоча актуальність набутих вад розвитку матки та патології матки в ПВВ неясна, ці вади розвитку можна діагностувати за допомогою методів візуалізації, які використовуються для виявлення вроджених вад розвитку.

2D УЗД не є чутливим методом виявлення спайок у порожнині матки. При підозрі на це необхідна гістероскопія. Підслизові фіброми та поліпи ендометрію можна виявити за допомогою 3D УЗД, SHG, 2D УЗД або HSG. Немає переконливих доказів того, яка техніка є кращою.

Рекомендації (оновлено 2022)

Усім жінкам із ЗПЛ необхідно провести оцінку анатомії матки.

---

Далі:

• Частина 4. Обстеження чоловіка
• Частина 5. Оцінка прогнозу для пари з ПВВ

---

ДЖЕРЕЛО: https://www.eshre.eu/

---

Також рекомендуємо ознайомитись:

1. Запис семінару «Вступ до клініки екстрагенітальної патології вагітних».
2. Запис семінару «Теорія і практика акушерської кардіології».
3. Запис семінару «Цереброваскулярна хвороба та інші захворювання ЦНС у вагітних».
4. Запис вебінару «Медичні помилки в акушерстві».
5. Стаття «Зв'язок ендометріозу та передчасних пологів».

---