Біспецифічне антитіло CD3×CD19 при системному червоному вовчаку: перше клінічне дослідження

У Nature Medicine опубліковано результати дослідження фази 1, у якому оцінювали експериментальне CD3×CD19-біспецифічне антитіло для лікування активного системного червоного вовчака.

Системний червоний вовчак — це хронічне автоімунне захворювання, при якому порушення роботи В-клітин відіграє важливу роль у підтриманні автоімунного запалення. Саме тому терапії, спрямовані на глибоке виснаження В-клітин, активно вивчають при рефрактерних автоімунних захворюваннях.

У дослідженні вивчали внутрішньовенне застосування експериментального CD3×CD19 T-клітинного залучача — A-319 — у пацієнтів з активним системним червоним вовчаком. Такий підхід має на меті залучити Т-клітини до знищення CD19-позитивних В-клітин. На відміну від CAR-T-клітинної терапії, біспецифічні T-клітинні залучачі не потребують індивідуального виготовлення клітинного продукту для кожного пацієнта або лімфодеплетивної хіміотерапії.

Як проводили дослідження

Це було перше для цього захворювання дослідження фази 1 з 52-тижневим спостереженням. До внутрішньовенної гілки дослідження увійшли 12 пацієнтів з активним системним червоним вовчаком.

Пацієнти отримували досліджувану терапію тричі на тиждень протягом 3 тижнів після тижня початкових нижчих доз. Основною кінцевою точкою були безпека та переносимість лікування.

У межах цього раннього дослідження терапія продемонструвала прийнятний профіль безпеки.

Дослідники не зафіксували:

• серйозних побічних явищ, пов’язаних із лікуванням;
• смертей;
• синдрому вивільнення цитокінів 3 ступеня або вище;
• нейротоксичності 3 ступеня або вище.

Синдром вивільнення цитокінів переважно був 1 ступеня і спостерігався в 11 із 12 пацієнтів. Гематологічна токсичність була мінімальною.

Вплив на В-клітини та імунну відповідь

Вторинні кінцеві точки включали фармакокінетику, фармакодинаміку та імуногенність. Дослідники повідомили про дозозалежне виснаження В-клітин, а у вищих дозових когортах — про повне виснаження периферичних В-клітин.

Також за допомогою одноклітинного РНК-секвенування виявили ширше імунне перепрограмування, подібне до змін, описаних після CD19 CAR-T-клітинної терапії при системному червоному вовчаку. Зокрема, спостерігалося пригнічення інтерферонових сигнатур, пов’язаних із вовчаком, у В-клітинах, Т-клітинах і мієлоїдних клітинах.

Ефективність у цьому дослідженні оцінювали як експлоративну, тобто попередню.

Серед пацієнтів, доступних для оцінки на 12-му місяці:

• 80 % досягли стану низької активності вовчака;
• 60 % досягли ремісії за визначенням DORIS.

Ці зміни супроводжувалися стійким зниженням показників активності захворювання, титрів автоантитіл і протеїнурії.

Чому це важливо

Ранні дослідження CD19 CAR-T-клітинної терапії вже показували можливість тривалих ремісій при рефрактерних автоімунних захворюваннях. Однак така терапія потребує складного індивідуального виготовлення клітинного продукту, спеціалізованої інфраструктури та попередньої лімфодеплетивної терапії.

Біспецифічні T-клітинні залучачі можуть бути потенційно простішим підходом до глибокого виснаження В-клітин, але їхня ефективність і безпека при ревматичних захворюваннях поки потребують значно ширшого підтвердження.

Це дослідження має важливі обмеження:

• фаза 1;
• лише 12 пацієнтів;
• відкрита рання оцінка без великої контрольної групи;
• ефективність була експлоративною, а не основною кінцевою точкою;
• потрібні більші контрольовані дослідження.

Тому отримані результати не можна трактувати як доказ готовності терапії до широкого клінічного застосування.

ДЖЕРЕЛО: Nature.com

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.