Терапія симвастатином при різних підтипах гіперхолестеринемії – підхід до фізіологічного моделювання

Холестерин є однією з найважливіших і високодекорованих молекул у біології. Це важливий структурний компонент клітинних мембран і попередник для різноманітних важливих біомолекул, таких як жовчні кислоти, вітамін D або стероїдні гормони. Холестерин є високоліпофільною сполукою і транспортується в плазмі ліпопротеїнами, такими як ЛПВЩ (ліпопротеїни високої щільності), ЛПНЩ (ліпопротеїни низької щільності) і ЛПДНЩ (ліпопротеїни дуже низької щільності).

Печінка є основним місцем синтезу холестерину, очищення та експорту в плазму через холестерин ЛПДНЩ. 70% кліренсу холестерину ЛПНЩ плазми опосередковується рецепторами ЛПНЩ на поверхні мембрани гепатоцитів. Рівень холестерину в печінці можна підвищити шляхом споживання холестерину з їжею, поглинання холестерину ЛПНЩ у плазмі або синтезу печінки de novo та знизити шляхом експорту в плазму, перетворення в жовчні кислоти або виділення з калом.. Швидкість виробництва ЛПНЩ в печінці контролюється рівнем холестерину в гепатоцитах через негативний зворотний зв’язок.

Поширеною аномалією гомеостазу холестерину в усьому організмі є підвищення рівня загального холестерину в плазмі крові в поєднанні з підвищеним рівнем холестерину ЛПНЩ, відоме як гіперхолестеринемія. Гіперхолестеринемія пов’язана з підвищеним ризиком атеросклерозу, який може призвести до кардіо-, церебро- та периферичної захворюваності та смертності. Рівень холестерину став важливим показником підвищеного ризику серцево-судинних захворювань (ССЗ).

Основним методом лікування гіперхолестеринемії є зміна способу життя, наприклад гіполіпідемічні дієти або гіполіпідемічні препарати. Найпоширенішими ліками є статини, на частку яких припадає 95,8% призначених гіполіпідемічних препаратів у 2019 році. Статини можна використовувати як гіполіпідемічні препарати через їхню здатність пригнічувати фермент ГМГ-Коензим-А-редуктазу (ГМГ-КоА-редуктазу). Результуюче зниження de novo біосинтезу холестерину та концентрація холестерину в печінці призводять до підвищення експресії ЛПНЩ. Як наслідок, кліренс холестерину ЛПНЩ із плазми шляхом опосередкованого ЛПНЩ поглинання в печінці збільшується, що призводить до зниження концентрації холестерину ЛПНЩ у плазмі та загального холестерину.

Симвастатин є одним з найпопулярніших і широко використовуваних статинів. У 2011-2012 роках 23,2% дорослих у віці 40 років і старше в Сполучених Штатах використовували симвастатин як засіб для зниження холестерину. Сам симвастатин є проліками, які повинні бути активовані в печінці естеразами до основного активного метаболіту, симвастатинової кислоти. І симвастатин, і симвастатинова кислота метаболізуються цитохромом P450 3A (CYP3A4) у тонкій кишці та печінці до інших метаболітів симвастатину, які мають меншу інгібіторну активність, ніж симвастатинова кислота. Симвастатин є неполярною та високоліпофільною сполукою, здатною до пасивної дифузії через біомембрани. Після метаболізму метаболіти набувають полярності та підлягають дії специфічних транспортерів (наприклад, приплив симвастатинової кислоти в печінку опосередковується транспортером OATP1B1). Швидкий метаболізм першого проходження та гідрофільність симвастатину призводять до біодоступності лише 5%. Ці ефекти призводять до накопичення кислоти симвастатину та інших активних метаболітів у печінці, де вони конкурентно інгібують ГМГ-КоА-редуктазу. Симвастатин проходить кишково-печінкову циркуляцію та виводиться у вигляді різних метаболітів симвастатину переважно з калом.

Гіперхолестеринемія є багатогранним захворюванням з гетерогенними причинами. До них належать головним чином генетичні фактори та фактори способу життя. Генетичні фактори зазвичай призводять до сімейної гіперхолестеринемії (СГ), яка описує підвищений рівень холестерину ЛПНЩ у плазмі через генетичні порушення, що впливають на функцію РПНЩ, аполіпопротеїну B (APOB) і пропротеїнконвертази субтилізину/кексину типу 9 (PCSK9).

Відкритим залишається питання про те, як різні класи СГ відповідають на ліпідознижувальну терапію статинами. Краще розуміння терапії симвастатином і того, чи працюють різні схеми лікування в різних класах і як вони працюють, може дозволити більш персоналізований підхід до терапії зниження холестерину на основі стратифікації підгруп. Через складну регуляцію синтезу холестерину та гомеостазу, а також фармакокінетики та метаболізму симвастатину відповісти на це питання було важко. Крім того, правильне дозування симвастатину є серйозною проблемою, оскільки надто низькі концентрації призводять до неефективності (відсутнє або недостатнє зниження холестерину ЛПНЩ), а надто високі концентрації призводять до можливих побічних ефектів, таких як гіпертонія та пошкодження м’язів.

Незрозуміло, яку стратегію дозування слід використовувати в якому класі.in silico.

У цій роботі ми розробили фізіологічно обґрунтовану фармакокінетичну/фармакодинамічну (PBPK/PD) модель симвастатину (SV) та його фармакодинамічного впливу на ХС-ЛПНГ у плазмі. Модель була застосована для вивчення ефекту зниження холестерину ЛПНЩ терапії симвастатином при різних підтипах гіперхолестеринемії.

Дослідники розробили фізіологічно засновану фармакокінетичну/фармакодинамічну (PBPK/PD) модель симвастатину та застосували її для вивчення ефекту зниження холестерину ЛПНЩ терапії симвастатином при різних підтипах гіперхолестеринемії.

Основними висновками цього дослідження є:

• обмін ЛПНЩ у печінці дуже неоднорідний серед класів СГ;
• незважаючи на дуже схожий вплив різних змін на ХС-ЛПНЩ у плазмі, тобто підвищення рівня ХС-ЛПНЩ, який можна знизити за допомогою терапії симвастатином, спостерігалися значні відмінності в шляхах ЛПНЩ і печінкових метаболітах у різних класів.

Незважаючи на цю гетерогенність, терапія симвастатином призводить до послідовного зниження рівня ЛПНЩ у плазмі незалежно від класу; відносне зниження для певної дози симвастатину є дуже подібним незалежно від основної причини. Дослідницька модель припускає, що інгібування ГМГ-КоА-редуктази та синтезу холестерину є ефективним способом зниження підвищеного рівня холестерину ЛПНЩ у плазмі для всіх досліджених підтипів СГ. Щоб відповісти на відкрите питання про те, чи може генетичний скринінг бути корисним для персоналізованої терапії симвастатином, наприклад, для коригування протоколів дозування відповідно до індивідуальної фізіології та генетики, наша модель відповідає ні.

Тестування може надати цінну інформацію для розуміння основної індивідуальної патофізіології гіперхолестеринемії, але не підтверджує необхідність заміни симвастатину на інший препарат.

Терапія симвастатином демонструє дозозалежне зниження холестерину ЛПНЩ. Дослідницька модель підтримує стратегію лікування поетапного коригування дози для досягнення цільових рівнів холестерину ЛПНЩ. І модель, і база даних є у вільному доступі для повторного використання.

Модель PBPK/PD дозволила точно передбачити фармакокінетику симвастатину та зниження холестерину ЛПНЩ під час терапії симвастатином. Однак модель має ряд обмежень. Найголовніше те, що модель зосереджена на ролі синтезу холестерину в печінці та шляху ЛПНЩ у ХС-ЛПНЩ у плазмі. Через зосередженість на печінці вплив всього організму на гомеостаз холестерину моделювався лише феноменологічно, наприклад, споживання холестерину з їжею через середню швидкість поглинання, а роль інших органів і тканин у системному гомеостазі холестерину не моделювалася детально, але зведено до загального споживання холестерину. Інгібування ГМГ-КоА-редуктази метаболітами симвастатину розглядалося лише в печінці, головному місці синтезу холестерину, але фермент також інгібується в інших тканинах, що призводить до потенційних побічних ефектів.

Додатковим обмеженням оцінки моделі була відсутність даних про метаболізм холестерину в печінці. Додаткові дані, окрім концентрації холестерину ЛПНЩ у плазмі, були б дуже корисними для перевірки та вдосконалення моделі.

У центрі уваги моделі був ХС-ЛПНЩ, але інші речовини, такі як ХС-ЛПДНЩ, ХС-ЛПВЩ і тригліцериди, також відіграють важливу роль у гіперхолестеринемії.

У цій роботі терапію симвастатином при гіперхолестеринемії, що знижує рівень холестерину ЛПНЩ, вивчали за допомогою підходу комп’ютерного моделювання. Основні висновки:

• обмін ЛПНЩ у печінці дуже неоднорідний серед класів СГ;
• незважаючи на цю гетерогенність, терапія симвастатином призводить до послідовного зниження рівня ЛПНЩ у плазмі незалежно від класу;
• терапія симвастатином демонструє дозозалежне зниження ХС-ЛПНЩ. Крім того, нова дослідницька модель підтримує стратегію лікування поетапного коригування дози для досягнення цільових рівнів холестерину ЛПНЩ.

ДЖЕРЕЛО