Останні дослідження надають безпрецедентний погляд на генетичний склад колоректального раку

Нещодавно в журналі Nature була опублікована стаття, в якій група дослідників здійснила всебічну геномну характеристику колоректальної карциноми (КРК) – раку, що починається в товстій кишці або прямій кишці. Дослідження включало секвенування всього геному (WGS) 2 023 зразків, виявивши нові генетичні драйвери, молекулярні підгрупи та потенційні клінічні наслідки. Фон КРК є третім за поширеністю видом раку у світі. Раніші зусилля з секвенування КРК були обмеженими, зосереджуючи увагу на кількох сотнях випадків і переважно використовуючи секвенування всього екзому або панельних генів, що залишало невідомими весь спектр геномних змін та клінічних асоціацій. Подальші дослідження необхідні для вивчення функціонального значення нововиявлених мутацій-драйверів і розробки таргетних терапій для різних підгруп КРК.

Перегляньте записи заходів що пройшли в межах Ukrainian Family Medicine Week: стратегії ефективного лікування

Про дослідження

Збір зразків для даного дослідження проводився згідно з детальним протоколом, починаючи з затвердження етики комітетом Health Research Authority (HRA) East of England–Cambridge South. Програма 100,000 Genomes Project (100kGP), ініціатива з секвенування пухлин для пацієнтів Національної служби охорони здоров’я (NHS), сприяла збору зразків у тринадцяти Геномних медичних центрах (GMC), створених NHS і 100kGP. Спеціалізовані медсестри та інший персонал визначили пацієнтів, запланованих на резекцію КРК, і всі учасники надали письмову інформовану згоду. Зразки крові були взяті, а зразки пухлин оцінені в гістопатологічних розрізах, з відповідними клініко-патологічними даними, отриманими з медичних записів. Заморожені субзразки пухлин пройшли оцінку на чистоту та інші гістологічні характеристики, після чого кров і зразки пухлин, що пройшли контроль якості, були відправлені в регіональні генетичні лабораторії для екстракції ДНК. Витягнута ДНК була передана в центральний національний біорепозиторій 100kGP, де Illumina виконала секвенування всього геному парної пухлинно-конституційної ДНК. Оброблені файли Binary Alignment/Map (BAM) були передані в Genomics England для перевірки якості, додаткової обробки та зберігання даних. Усі дані секвенування та клініко-патологічні дані були передані в Colorectal Cancer Domain (GECIP) для подальшого контролю якості та аналізу даних, що забезпечило цілісність та ретельність геномних даних, використаних у цьому дослідженні. 

Перегляньте запис:

Результати дослідження

КРК були класифіковані на три встановлені підтипи: дефіцитний у перевірці ДНК-полімерази ε (POL), позитивний на мікросателітну нестабільність (MSI) (дефіцит виправлення помилок) і мікросателітно-стабільний (MSS). Серед 2 023 проаналізованих зразків 18 були POL, 364 – MSI, і 1 641 – MSS, причому майже всі зразки метастазів потрапили в категорію MSS. Хоча MSI та POL раки мали майже диплоїдні геноми, раки MSS показали високу варіабельність плоїдії. Мутаційні сигнатури одноосновних заміщень (SBS), подвоєних основних заміщень (DBS) і малих вставок–делецій (indels) в цілому відповідали існуючим дослідженням, хоча з’явилися деякі нові патерни. Зокрема, SBS93, сигнатура, асоційована з раком стравоходу і шлунка, була виявлена приблизно у 40% первинних пухлин MSS, але майже відсутня у випадках MSI. Виявлення генів-драйверів було проведене окремо для первинних та метастатичних КРК MSI, MSS, POL, що призвело до відкриття 193 потенційних генів-драйверів КРК. Серед них 89 були ідентифіковані в MSS первинних, 49 у POL, 96 у MSI та 39 у MSS метастазах. Загалом 57 драйверів були знайдені у кількох підтипах, тоді як решта 136 були специфічні для підтипів. Декілька нововиявлених кандидатів-драйверів раніше не були описані, зокрема ті, що беруть участь у регуляції рибонуклеїнової кислоти (РНК) та транскрипційному контролі. Дослідження також підкреслило нові ролі для менш значних генів сімейства Rat Sarcoma (RAS), які, здається, функціонують як модифікатори основних RAS драйверів, а не як їх замінники. Пухлини MSS зазвичай містили чотири патогенні мутації-драйвери, в порівнянні з 23 у первинних MSI та 30 у POL пухлинах. Дослідження виявило 30 спільних генів-драйверів між раками MSS і MSI, підкреслюючи загальні шляхи, такі як Wingless-related Integration Site (WNT), RAS–Rapidly Accelerated Fibrosarcoma (RAF) – Mitogen-Activated Protein Kinase (MEK) – Extracellular Signal-Regulated Kinase (ERK), Phosphoinositide 3-Kinase (PI3K) та Transforming Growth Factor Beta (TGFβ) – Bone Morphogenetic Protein (BMP). Однак були виявлені відмінності у функціонуванні між пухлинами MSS та MSI, зокрема в механізмах уникнення імунної відповіді та толерантності до численних або неканонічних змін у шляхах драйверів. Виявлення мутацій-драйверів залишається складним завданням, особливо для гіпермутованого раку та низькоякісних зразків. Це дослідження повторило лише 7% майже 1 000 раніше описаних драйверів КРК. Також були проаналізовані структурні варіанти (SV) і зміни числа копій (CNA), виявивши дев’ять сигнатур SV у когорті, включаючи раніше не описані незбалансовані інверсії та транслокації. Дослідження виявило 45 нестійких SV-гарячих точок у первинних пухлинах MSS і три у пухлинах MSI, ідентифікуючи кілька кандидатів-драйверів та повторюваних SV-гарячих точок. Крім того, екстрахромосомна ДНК (ecDNA) була більш поширена в первинних пухлинах MSS, з помірною роллю в ампліфікації онкогенів у порівнянні з іншими типами раку. Висновки Підсумовуючи, це дослідження надає всебічний аналіз геномного ландшафту КРК, ідентифікуючи численні нові мутації-драйвери, SV і CNA та підкреслюючи відмінні молекулярні характеристики підтипів MSI, MSS і POL. Результати пропонують цінні уявлення про складну біологію КРК і потенційні напрямки для таргетних терапій.

ДЖЕРЕЛО: https://www.news-medical.net/

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.