Як онкологічні препарати ІТК викликають запальні побічні ефекти

Інгібітори тирозинкінази є типом цільових ліків проти раку, які можуть атакувати певні типи ракових клітин і запобігати їх розмноженню. Хоча ці інгібітори, звані ІТК, можуть бути дуже корисними в боротьбі з певними видами раку, вони також викликають серйозні запальні побічні ефекти, які обмежують їх використання. Японська дослідницька група виявила основний механізм, який викликає це запалення.

«Це дослідження виявило основний механізм, за допомогою якого ІТК викликають запалення, і, отже, забезпечує молекулярне підгрунтя, необхідне для подолання побічних ефектів, пов’язаних із запаленням», — повідомив Ацуші Мацузава, професор лабораторії хімії здоров’я Вищої школи фармацевтичних наук, Університет Тохоку.

ІТК є основними протипухлинними препаратами. Однак використання ІТК часто ініціює запалення в організмі, наприклад інтерстиціальний пневмоніт із захворюванням легенів. Зі своїх попередніх досліджень команда дослідників дізналася, що типовий ІТК під назвою гефітиніб викликає запалення легенів. Гефітиніб є препаратом, який використовується для лікування деяких видів раку молочної залози, легенів та інших видів раку. Він діє, націлюючись на рецептори епідермального фактора росту. Коли гефітиніб використовується для лікування раку, він також може викликати запалення в легенях пацієнта через запалення NLRP3. Інфламмасома NLRP3 є частиною імунної системи організму і відіграє важливу роль у вродженому імунітеті. Але коли інфламмасома NLRP3 активується неправильно, це може сприяти розвитку широкого спектра запальних захворювань.

Досі вчені не до кінця зрозуміли, чому активується інфламмасома NLRP3, але наявні докази вказують на мітохондріальну дисфункцію. Коли мітохондрії здорові, вони працюють як батареї, виробляючи енергію в клітинах організму. Мітохондріальна дисфункція виникає, коли мітохондрії не працюють належним чином через хворобу. У своєму попередньому дослідженні команда дізналася, що гефітиніб активує інфламмасому NLRP3 через пошкодження мітохондрій, що призвело до інтерстиціального пневмоніту у пацієнтів. Однак вони не розуміли, як саме гефітиніб ініціює пошкодження мітохондрій і чи інші ІTK також діють за цим механізмом.

Щоб отримати дані, команда дослідила тирозинкінази — ферменти, які працюють як свого роду перемикач «вмикання» та «вимкнення» в багатьох функціях клітин. Вони спеціально вивчали кінази сімейства Src, які називаються SFK. SFK є нерецепторними тирозинкіназами, які регулюють багато клітинних процесів. У геномі людини існує 11 типів SFK. Деякі з цих SFK знаходяться в мітохондріях і відіграють важливу роль у функціонуванні мітохондрій. Команда виявила, що всі перевірені ними ІТК інгібують кіназну активність SKF у мітохондріях, які відповідають за запалення NLRP3.

Крім того, команда спостерігала нецільову активність, яка могла сприяти побічним ефектам. «Важливим є те, що всі тестовані нами ІТК мають загальну нецільову активність проти мітохондріальних SFK. Тому блокування доступу ІТК до мітохондрій є хорошим способом запобігти запаленню», — сказав А. Мацузава. Вони також відзначили, що інші ІТК, які не впливають на активність мітохондріальних SFK, можуть подолати запальні побічні ефекти. Як інший підхід, коли розроблені ефективні інгібітори запалення NLRP3, введення ІТК одночасно з інгібіторами NLRP3 може протидіяти побічним ефектам.

Наступним кроком дослідників буде пошук нового підходу, який дозволить уникнути запальних побічних ефектів ІТК. Вони сподіваються стати лідером у розробці нових ІТК, які не викликають запалення.

ДЖЕРЕЛО: https://www.sciencedaily.com/