Що таке персоналізована медицина?

Персоналізована медицина (також називається персоналізованою геномікою, геномною медициною або прецизійною медициною) стосується застосування індивідуальних профілів пацієнтів, що включають генетичні та геномні дані, а також клінічні та екологічні фактори, для оцінки індивідуальних ризиків і адаптації стратегій профілактики та лікування захворювань.

У цій темі розглядаються концепції персоналізованої медицини, зокрема використання генетичного тестування, яке продається безпосередньо споживачам (тестування DTC).

ТЕРМІНОЛОГІЯ

Персоналізована медицина передбачає використання індивідуальної клінічної інформації або генетичного профілю для прийняття рішень щодо профілактики, діагностики та лікування захворювання. Визначення охоплює широкий спектр клінічних практик, у яких результати генетичних тестів використовуються для надання допомоги пацієнтам.

ПЕРЕВАГИ ТА ОБМЕЖЕННЯ

Потенційні переваги. Прихильники персоналізованої медицини стверджують, що вона може принести значні переваги для здоров’я пацієнтів, практикуючих лікарів і суспільства, зокрема:

● Покращене прийняття медичних рішень.
● Надання належної терапії, адаптованої до варіантів послідовності чи генотипу пацієнта, а не до загальної популяції.
● Оптимізовані стратегії профілактики захворювань, включаючи модифікацію способу життя та поведінки, а також фармакопрофілактику.
● Уникнення використання раси як сурогату генетичних маркерів.
● Уникати прийому препаратів меншої ефективності.
● Зменшення впливу ліків, які мають потенціал для більшої токсичності, що призводить до зниження частоти пов’язаних з лікуванням побічних ефектів і ускладнень.

Своєю чергою, це може призвести до підвищення задоволеності пацієнтів процесом лікування, покращення прихильності до терапії та зниження витрат на охорону здоров’я.

Кілька досліджень показали, що наявність генетичної інформації підвищує прихильність пацієнтів до модифікації поведінки та інших стратегій профілактики захворювань.

● Відмова від куріння. Відомо, що дефіцит альфа-1 антитрипсину (ААТ) викликає важкі захворювання легенів у курців. У дослідженні 199 курців індивідууми, які були гомозиготними за нульовим алелем AAT з серйозним дефіцитом білка AAT, значно частіше намагалися кинути палити (59 відсотків), ніж носії мутації (гетерозиготи; 34 відсотки) або особи з нормальним генотипом (26 відсотків).
У дослідженні 261 курця, яких попросили розглянути один із двох випадково призначених гіпотетичних сценаріїв, люди, які були поінформовані про наявність генетичних факторів ризику серцево-судинних захворювань, частіше повідомляли про бажання кинути палити, ніж особи з групи високого ризику (але без генетичних факторів ризику). Значна частина респондентів повідомили, що їхні рішення були мотивовані вірою в те, що припинення куріння призведе до зменшення серцевих захворювань, що свідчить про те, що генетичні фактори ризику не будуть негативно впливати на здатність змінювати поведінку та покращувати уникнення факторів ризику.
● Зниження рівня холестерину – у дослідженні за участю 781 людини, які були носіями патогенних варіантів генів, що спричиняють сімейну гіперхолестеринемію (підтверджено через ураженого родича), використання препаратів для зниження рівня холестерину в осіб із групи ризику зросло з 51 до 81 відсотка через два роки після вивчення статусу генотипу. Було відзначено значне зниження рівнів ліпопротеїну С низької щільності, хоча нормальні рівні не були досягнуті у більшості суб’єктів.

Що не ясно, так це те, чи генетична інформація для осіб, які не мали відомого підвищеного ризику до генетичного тестування, призведе до зміни способу життя. У вибірці з понад 2000 пацієнтів, які пройшли повногеномне тестування через постачальника прямого споживання (DTC), тестування не призвело до будь-яких короткострокових змін у дієті чи фізичних вправах.

Імпульс для впровадження персоналізованої медицини в клінічну практику зростає. Ціна секвенування екзомів і секвенування геномів продовжує падати, а каталог варіантів чисел копій, пов’язаних із захворюванням, або шкідливих варіантів послідовностей, створених на основі загальногеномних досліджень асоціацій, порівняльної геномної гібридизації (масив CGH) і секвенування наступного покоління (NGS; включаючи секвенування екзомів і секвенування геномів), швидко зростає.

Обмеження широкого використання — Скептики стверджують, що, хоча є окремі приклади, коли певні біомаркери або генетичні тести можуть допомогти в прийнятті медичних рішень, більш широко реалізоване профілювання залишається складним у клінічній практиці. Фактори, наведені на підтримку цієї думки, включають високу вартість генетичного тестування (яка може знизитися), відсутність надійних прогностичних біомаркерів для більшості станів, відсутність чітких терапевтичних альтернатив (на основі генетичних відмінностей) для багатьох станів та брак знань і досвід більшості клініцистів щодо генетики, прогнозування ризику та генетичного консультування.

ІНІЦІАТИВИ ПЕРСОНАЛІЗОВАНОЇ МЕДИЦИНИ

Аналіз біомаркерів впливає на практику кількох медичних спеціальностей, особливо в онкології.

Виявлення раку. Концепція тесту на біомаркери для виявлення раку в безсимптомних осіб є особливо цікавою, оскільки вона може сприяти ранній діагностиці; раннє виявлення також може зменшити потребу у використанні більш агресивної, більш токсичної та дорожчої терапії; і потенційно призведе до того, що більша кількість людей буде вилікувана від своєї хвороби.

CancerSEEK — це аналіз крові з декількома маркерами, який виявляє поширені варіанти ДНК, пов’язані з раком, за допомогою панелі з 61 амплікону для мутацій «водія» раку (для яких лише одна аномальна копія була б достатньою для виникнення раку), а також 41 асоційованого білкового біомаркера з поширеними раковими захворюваннями. У серії з 1005 осіб, у яких вже було відомо, що вони мають неметастатичний рак одного з восьми поширених типів раку (яєчників, печінки, шлунка, підшлункової залози, стравоходу, товстої/прямої кишки, легень або молочної залози), середня чутливість для виявлення раку становила 70 відсотків. Серед окремих типів пухлин чутливість була найвищою для раку яєчників (98 відсотків) і найнижчою для раку молочної залози (33 відсотки). Чутливість підвищилася при більш запущених стадіях раку (43 відсотки для стадії I, 73 відсотки для стадії II та 78 відсотків для стадії III). Специфічність була понад 99 відсотків; лише 7 із 812 здорових людей без відомого раку дали позитивний результат, і цілком можливо, що у цих осіб був ранній рак, який клінічно не виявлявся. Тест також зміг визначити тип раку у більшості людей (у середньому 63 відсотки). Обмеження дослідження включали наявність раку на більш пізніх стадіях у пацієнтів, ніж можна було б очікувати в загальній популяції, і відсутність відомих хронічних запальних станів у контрольній групі, які могли б призвести до більшої кількості хибнопозитивних тестів.

Лікування раку. У деяких випадках визначення профілю експресії генів може допомогти стратифікувати потребу в терапії або тип терапії у пацієнтів із ранньою стадією раку. Приклади:

• Рак молочної залози
• Рак легенів
• Рак товстої кишки
• Гематологічні ракові захворювання – Профілювання експресії генів було особливо корисним для класифікації лімфом, оскільки профілювання дає змогу розрізнити низку підтипів лімфом, які неможливо надійно відрізнити гістологічно, що може призвести до відмінностей у лікуванні.

Було схвалено кілька методів лікування раку на основі молекулярних маркерів, незалежно від типу раку, які називаються «тканинно-агностичною» терапією. Ці маркери включають високу мікросателітну нестабільність, високий тягар мутацій пухлини, злиття NTRK , мутації BRAF V600E та злиття RET.

Фармакогенетичне тестування — найперші клінічні впровадження генетичного профілювання були в області фармакогенетики, яку також називають фармакогеномікою. Фармакогенетика — це вивчення варіабельності реакції на ліки через генетичні фактори та включає прогнозування відповіді пацієнта на певну терапію та чутливість до токсичності та побічних ефектів. Фармакогенетичні дані можуть інформувати як про вибір конкретного лікування, так і про індивідуальну дозу та схему дозування для цього лікування. Етикетки для багатьох препаратів містять інформацію про фармакогенетичні біомаркери, які можна перевірити. Незважаючи на те, що найбільш помітний вплив на дозування ліків, що використовуються для лікування гематологічних злоякісних новоутворень і солідних пухлин, фармакогенетичні маркери також доступні для ліків, що використовуються в лікуванні інфекційних, серцевих, ревматологічних і легеневих захворювань. Вміст етикетки містить попередження щодо специфічних для генотипу протипоказань або токсичності, рекомендації щодо дозування або інформацію щодо наявності генетичних тестів (без конкретних рекомендацій щодо тестування). Оновлений перелік фармакогенетичних біомаркерів, цитованих на етикетках ліків у Сполучених Штатах, доступний на веб-сайті Управління з контролю за продуктами й ліками США (FDA).

Найбільш ретельно вивчені фармакогенетичні варіанти ферментів печінки (CYP), які метаболізують препарат цитохрому Р450. П'ятдесят вісім CYP були охарактеризовані у людей, і функціональні однонуклеотидні поліморфізми (SNP), які змінюють функціональну активність, були ідентифіковані для багатьох CYP. Ці варіанти впливають на метаболізм широкого спектру зазвичай прописуваних ліків, включаючи 33 з фармакогенетичними біомаркерами.

Пренатальне тестування — з визнанням того, що в кровообігу матері присутня достатня кількість ДНК плода для клінічного тестування, стає дедалі легше та безпечніше точно оцінювати структурну цілісність і варіацію послідовності генів плода. Отже, пренатальне генетичне тестування відіграє все більшу роль в акушерській допомозі, з переходом до впровадження персоналізованих підходів у фетальну медицину.

Прикладом є впровадження неінвазивного пренатального тестування (NIPT) послідовностей безклітинної фетальної ДНК (cf-ДНК, також званої вільною фетальною ДНК, ff-ДНК) зі зразків крові матері.

Раннім та інтуїтивно зрозумілим фокусом персоналізованої медицини була розробка генетичних тестів. Розробляються інші «омічні» підходи, які забезпечать більш повну характеристику ризику, що включає варіації між окремими особами в генній регуляції, епігенетиці та клітинному метаболізмі. Такі підходи, які розробляються як частина досліджень і рідко застосовуються клінічно, включають:

● Профілювання експресії генів (також називається транскриптомікою) – аналіз мРНК (окремих генів або панелей генів-мішеней), що представляє моделі експресії генів. У цьому профілюванні часто використовується технологія мікрочіпів. Аналіз цілого транскриптома (також відомий як RNA-Seq) також можна використовувати як допоміжний засіб для варіантної інтерпретації. Експресія генів є динамічною та залежить від ряду клітинних, генетичних факторів і факторів навколишнього середовища, що робить експресію генів особливо привабливим методом для профілювання злоякісних клітин.
● Протеоміка – якісний і кількісний аналіз сукупності білкових компонентів у біологічному зразку. Ці методи, як правило, виконуються за допомогою модифікованого електрофорезу в поліакриламідному гелі (PAGE) або лазерної десорбції/іонізації за допомогою матриці (MALDI). Ці методи забезпечують визначення типів і кількості білків у біологічному зразку. Протеомні аналізи досліджуються на певних пухлинах.
● Метаболоміка – характеристика метаболічних профілів; зазвичай складається з набору аналізів, які характеризують панелі метаболітів, пов’язаних із певними шляхами. Ці дослідження можуть бути статичними (профілювання поперечного перерізу в певний момент часу) або динамічними (оцінка змін у моделях профілю після певного метаболічного виклику). У поєднанні з методами розділення, такими як високоефективна рідинна хроматографія або газова хроматографія, метаболіти зазвичай характеризують за допомогою мас-спектрометрії (MS) або спектроскопії ядерного магнітного резонансу (ЯМР).

● Ліпідоміка – характеристика повної колекції ліпідів. Ліпідні структури, як і метаболіти, можна диференціювати за допомогою МС або ЯМР. Ці методи застосовуються для розробки діагностичних тестів, які оцінюють ліпідний склад клітинних мембран.
● Епігеноміка – профіль епігенетичних модифікацій ДНК (часто метилювання), які контролюють експресію генів. На відміну від геномних змін, на епігеномні зміни може впливати середовище.
● Експозоміка – сукупність опромінень, яких зазнає особа за певний період часу. Це можуть бути поживні речовини, харчі, токсини, стреси, фізичні вправи, щеплення, ліки та інші види впливу. Експозома є дуже динамічною та пластичною протягом життя людини.
● Мікробіоміка – характеристика мікробів (як правило, бактерій), які мешкають в організмі людини або на ній. Типовим прикладом є мікробіом кишечника, який може впливати на ожиріння та/або імунітет.

Ці додатки все частіше застосовуються в клінічній практиці, і активно ведеться розробка надійних, клінічно адаптованих аналізів для цих платформ. Одним із прикладів є онкологія, де визначення профілю експресії генів злоякісних клітин або тканин стає важливим діагностичним і прогностичним інструментом. Деякі з найперших і найуспішніших реалізацій профілювання генної експресії в онкології були зосереджені на окремих генах, таких як визначення статусу експресії рецепторів естрогену при раку молочної залози для інформування про прогноз та варіанти хімієтерапії. Згодом технології профілювання експресії цілого транскриптому були застосовані до зразків пухлини з помітним успіхом.

ДЖЕРЕЛО: https://www.uptodate.com/