Метформін для лікування синдрому полікістозних яєчників

Вступ

Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) характеризується як оліго/аменореєю, так і надлишком андрогенів у жінок. При повному вираженні прояви включають нерегулярний менструальний цикл, гірсутизм, ожиріння та низку кардіометаболічних порушень. Це поширена ендокринопатія, яка зустрічається у 5-7 відсотків жінок репродуктивного віку.

Тут буде розглянуто використання метформіну в лікуванні СПКЯ.

Огляд

Інтерес до використання метформіну, препарату, що знижує рівень інсуліну, при СПКЯ зріс, коли стало зрозуміло, що резистентність до інсуліну відіграє важливу роль у патофізіології розладу. Однак ми більше не рекомендуємо використовувати метформін як терапію першої лінії за будь-якими показаннями у жінок із СПКЯ. Метформін зазвичай є препаратом першої лінії для пацієнтів з діабетом 2 типу; він не схвалений для використання при переддіабеті або СПКЯ, хоча його часто призначають для лікування цих станів.

Ранні дослідження за участю жінок із СПКЯ згодом продемонстрували невелику користь для зниження ваги, зниження рівня андрогенів у сироватці крові (без покращення гірсутизму) та відновлення менструального циклу приблизно у 50 відсотків жінок з олігоменореєю (хоча не завжди овуляційною). Ранні дані також показали, що метформін був ефективним для індукції овуляції в ановуляторних жінок із СПКЯ. У результаті метформін використовувався «не за призначенням» для ряду цих показань.

Рекомендуємо відвідати вебінар «Інсулінотерапія при цукровому діабеті 2 типу: своєчасна корекція інсулінодефіциту, уникаючи гіпер- або гіпоглікемії. Важливо не прогаяти час»

Однак наявні дані не підтверджують використання метформіну для лікування гірсутизму або як лікування першої лінії для індукції овуляції у цієї популяції. Проте можуть виникнути клінічні ситуації, коли метформін можна використовувати як альтернативу іншим препаратам першої лінії для лікування гірсутизму (комбінованим естроген-прогестиновим пероральним контрацептивам (КОК) і антиандрогенам або індукції овуляції, якщо є протипоказання до цих препаратів або пацієнт вважає за краще не використовувати препарат першого ряду.

Механізми дії  —  основний ефект метформіну полягає у зниженні вироблення глюкози печінкою, таким чином зменшуючи потребу в секреції інсуліну; він також зменшує всмоктування глюкози в кишківнику. Метформін також має антиліполітичну дію, яка знижує концентрацію вільних жирних кислот, таким чином зменшуючи глюконеогенез.

Фармакологія

Метформін  —  це бігуанідний цукрознижуючий засіб, схвалений для лікування цукрового діабету 2 типу, коли з гіперглікемію неможливо впоратися лише дієтою та фізичними вправами. На відміну від похідних сульфонілсечовини, він не викликає гіпоглікемії ні у здорових людей, ні у пацієнтів з діабетом 2 типу. Метформін також пропонується для профілактики діабету пацієнтам віком <60 років та/або індексом маси тіла (ІМТ) ≥35 кг/м 2, жінкам з гестаційним цукровим діабетом (ГЦД) в анамнезі з порушенням рівня глюкози натщесерце, порушенням глюкози толерантності або глікованого гемоглобіну (A1C) від 5,7 до 6,4 відсотка, у яких зміни способу життя не покращили глікемічні індекси.

Встигніть переглянути запис вебінару «Аспекти призначення цукрознижуючої терапії коморбідним пацієнтам з ЦД 2 типу». 

Метформін швидко всмоктується з тонкої кишки, причому максимальний рівень у плазмі досягається через дві години після приймання. Їжа знижує швидкість всмоктування ліків і максимальну концентрацію препарату, хоча приймання препарату під час їжі рекомендується для послаблення його шлунково-кишкових побічних ефектів. Метформін не метаболізується і значною мірою виводиться із сечею. Нирковий кліренс приблизно в 3,5 раза перевищує нирковий кліренс креатиніну, що вказує на те, що канальцева секреція є основним шляхом виведення. Період напіввиведення з плазми становить приблизно шість годин.

Метформін доступний у загальній формі у вигляді таблеток по 500, 850 і 1000 мг. Цільова доза становить від 1500 до 2000 мг на добу; клінічно значущі реакції не спостерігаються регулярно при дозах менш як 1000 мг на добу. Багато клініцистів починають лікування з 500 мг під час їжі, щоб зменшити побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту. При хорошій переносимості дозу можна збільшити до 500 мг під час обіду та вечері, а потім до 500 мг під час сніданку, обіду та вечері. Між збільшенням дози має пройти один-два тижні.

Таблетки з пролонгованим вивільненням доступні в загальній формі як таблетки по 500, 750 і 1000 мг. Метформін із пролонгованим вивільненням може бути пов’язаний із меншою кількістю побічних ефектів, і загалом ми пропонуємо починати з цих препаратів, а не з препаратів короткої дії. У таблетках із пролонгованим вивільненням всю добову дозу можна приймати під час вечері. Спочатку доза становить 500 мг під час вечері та поступово збільшується до максимуму від 2000 до 2250 мг.

Нарешті, метформін існує як у рідкій формі (500 мг/5 мл), так і у формі спеціально розроблених таблеток, призначених для повільнішого вивільнення ліків у кишковому тракті. У випадках, коли традиційні препарати не переносяться, інколи корисно запропонувати пацієнту спробувати рідкий препарат або препарат із повільним вивільненням перед тим, як припинити лікування метформіном.

Побічні ефекти та запобіжні заходи  —  найпоширенішими побічними ефектами є шлунково-кишкові: діарея, нудота або блювота, метеоризм, розлад травлення та дискомфорт у животі. Ці симптоми зазвичай слабкі, тимчасові та оборотні після зменшення дози або припинення застосування препарату.

Метформін також знижує всмоктування вітаміну B12 в кишківнику приблизно у 30 відсотків пацієнтів і знижує концентрацію вітаміну B12 в сироватці крові на 5-10 відсотків, інколи рідко викликає мегалобластну анемію. У жінок із СПКЯ, які приймають метформін, ми пропонуємо щорічний моніторинг дефіциту B12 за допомогою повного аналізу крові (CBC) і концентрації B12 у сироватці крові. Крім того, жінки повинні переконатися, що вони відповідають рекомендованим дієтичним нормам B12 (2,6 мкг для дорослих). Це можна зробити або за допомогою їжі, або добавок.

Лактатацидоз був описаний, але це надзвичайно рідкісне ускладнення у здорових людей. Однак метформін не слід призначати жінкам з іншими захворюваннями, які підвищують ризик лактоацидозу, такими як ниркова недостатність, застійна серцева недостатність або сепсис.

Грудне вигодовування 

Попри обмеженість даних, використання метформіну жінками, які годують грудьми, із СПКЯ, здається, не пов’язане з побічними наслідками. Концентрації метформіну в грудному молоці виявляються низькими, а середній вплив метформіну на немовлят, як повідомляється, значно нижчий за рівень занепокоєння при грудному вигодовуванні; не повідомлялося про негативний вплив на рівень глюкози в крові немовлят.

Потенційне використання

Як зазначалося вище, лікування цукрового діабету 2 типу є єдиним схваленим показанням для метформіну. Однак, його використовували «не за призначенням» для лікування або профілактики кількох клінічних проблем, пов’язаних із СПКЯ, включаючи олігоменорею, гірсутизм, ановуляторне безпліддя, профілактику ускладнень вагітності та ожиріння. Однак він не є препаратом першого ряду при олігоменореї та неефективний при більшості інших показань.

Хоча було б краще лікувати лише інсулінорезистентних жінок із СПКЯ, наразі не існує легкодоступного надійного тесту для оцінки наявності інсулінорезистентності. Деякі клініцисти взагалі не тестують; інші проводять пероральний тест на толерантність до глюкози, щоб виявити порушення толерантності до глюкози й перевірити підвищений рівень інсуліну. Ми не пропонуємо вимірювати рівень інсуліну, оскільки результати не впливають на лікування.

Перегляньте запис вібінару «Незвична комбінація — очевидна перевага та ефективність», щоб дізнатися актуальну інформацію про найсучасніші комбінації препаратів для лікування цукрового діабету.

Для жінок з олігоменореєю внаслідок СПКЯ, які потребують захисту ендометрія (і контрацепції або лікування гірсутизму), ми пропонуємо комбіновані естроген-гестагенові оральні контрацептиви (КОК) як терапію першої лінії. Терапевтичні ефекти включають наступне:

•  Зниження секреції лютеїнізуючого гормону (ЛГ) і, як наслідок, зниження вироблення андрогенів яєчниками
• Збільшення вироблення печінкою глобуліну, що зв’язує статеві гормони (SHBG), зі зниженням біодоступного тестостерону
• Зниження секреції андрогенів наднирниками
• Регулярні кровотечі відміни
• Профілактика гіперплазії ендометрія

Для терапії другої лінії та в ситуаціях, коли КОК протипоказані, ми пропонуємо безперервне або циклічне лікування лише прогестином або внутрішньоматкову спіраль (ВМС), що вивільняє левоноргестрел, для захисту ендометрію.

Метформін також може бути використаний як терапія другої лінії (особливо у жінок з протипоказаннями до застосування КОК), але не було доведено, що він протекторно впливає на ендометрій.

Метформін відновлює овуляційні менструації приблизно у 50 відсотків жінок із СПКЯ, хоча деякі дослідження повідомляють про частоту овуляції від 23 до 90 відсотків.

 Докази ефективності метформіну включають наступне:

• В одному дослідженні 23 жінки з СПКЯ були випадковим чином розподілені на приймання метформіну (500 мг тричі на день) або плацебо протягом шести місяців. Приблизно у половини жінок, які отримували метформін, була досягнута нормалізація менструальної функції, що підтверджено моніторингом міжменструального інтервалу та лютеїнової фази сироваткового прогестерону.
• У метааналізі 13 досліджуваних жінок, які отримували метформін, мали в чотири рази більший шанс овуляції, ніж жінки, які отримували плацебо. Подібне чотириразове збільшення спостерігалося для комбінації метформіну з кломіфеном порівняно з монотерапією кломіфеном.
• Захист ендометрію. Деякі жінки не мають овуляції протягом перших шести місяців лікування, тому ми рекомендуємо циклічне лікування прогестином протягом цього періоду. Попри те, що у деяких жінок менструація може відновитися при застосуванні метформіну, якщо цикли не є регулярними та овуляційними, не можна вважати, що пацієнтка має надійний захист ендометрію. Для тих, у кого менструації нерегулярні та ановуляторні, необхідні циклічні прогестини або КОК. Зазвичай ми використовуємо або мікронізований прогестерон (200 мг/день протягом 14 днів кожні один-два місяці), або медроксипрогестерону ацетат (10 мг/день протягом 12-14 днів кожні один-два місяці).
• Жінок, у яких не настає регулярна менструація з овуляцією, слід лікувати циклічною терапією прогестином, щоб зменшити ризик гіперплазії ендометрію до встановлення регулярних менструацій.
• Під час початкової фази олігоменореї може бути важко визначити, чи відбулася овуляція. Вимірювання прогестерону в сироватці кожні 10 днів може бути одним із підходів, хоча й громіздким, щоб визначити, чи відбулася овуляція після початку терапії метформіном.

Зазвичай ми не використовуємо цей підхід. Якщо менструальний цикл регулярний, ми не перевіряємо рівень прогестерону в сироватці крові. Якщо цикли нерегулярні, ми додаємо циклічну прогестинову терапію, як зазначено вище. Якщо між курсами циклічної терапії прогестинами у пацієнтки з’являються регулярні менструації, приймання прогестину можна припинити, щоб перевірити, чи не розвинулася спонтанна овуляція.

Контрацептиви слід призначати всім сексуально активним жінкам, які не планують вагітність, оскільки лікування метформіном може індукувати овуляцію.

​​Існують занепокоєння, що естроген-прогестинові контрацептиви можуть погіршити резистентність до інсуліну у жінок із СПКЯ, і тому метформін має бути кращим лікуванням. Однак, хоча КОК є менш корисними, ніж метформін, щодо чутливості до інсуліну, вони більш ефективні для пригнічення андрогенів і контролю менструального циклу. Крім того, наявні дані не показали жодних доказів несприятливого метаболічного ризику.

У метааналізі чотирьох досліджень, які включали 104 жінки з СПКЯ, метформін був менш ефективним, ніж КОК, для поліпшення менструального циклу та зниження загальної концентрації тестостерону в сироватці крові, але більш ефективним для зниження рівня інсуліну натще й не підвищував концентрації тригліцеридів натще.

Оптимальна доза метформіну для відновлення овуляторних менструацій не визначена. Дві найкраще вивчені схеми приймання метформіну — це 500 мг тричі на день (1500 мг на день) і 850 мг двічі на день (1700 мг на день). Деякі клініцисти підвищують дозу до 2000 мг на день. Також можна використовувати препарати з пролонгованим вивільненням (таблетки по 500 мг, повна доза від 1500 до 2000 мг, що вводиться під час обіду).

Попереднє лікування ЕКЗ

Жінкам із СПКЯ застосування метформіну до або під час циклів екстракорпорального запліднення (ЕКЗ) не покращує клінічну вагітність або показники народжуваності. Проте введення метформіну до або під час циклів ЕКЗ дійсно зменшує кількість отриманих ооцитів і ризик синдрому гіперстимуляції яєчників (СГЯ). Подібні оцінки користі були отримані у двох метааналізах (співвідношення шансів  0,27 для ризику СГЯ при застосуванні метформіну порівняно з плацебо). Хоча терапія метформіном є потенційним варіантом зниження ризику розвитку СГЯ при ЕКЗ, здається, що існують більш ефективні стратегії, такі як антагоністи гонадотропін-рилізинг-гормону (GnRH). Додавання метформіну в цьому випадку не знижує ризик багатоплідної вагітності.

Метаболічний  —  у дослідженні, описаному вище, у порівнянні з плацебо група метформіну мала покращення рівня інсуліну в плазмі та чутливості до інсуліну (як виміряно дослідженнями глюкози), зниження вільного тестостерону в сироватці крові та підвищення середнього рівня високого холестерину ліпопротеїдів щільності (ЛПВЩ). Як біохімічні, так і клінічні зміни не залежали від змін маси тіла та підтримувалися під час подальшого відкритого тривалого обсерваційного дослідження (середня тривалість лікування становила 11 місяців). Однак значного зниження гірсутизму не спостерігалося, попри нижчу концентрацію вільного тестостерону в сироватці крові.

Друге 14-тижневе дослідження за участю 94 жінок із СПКЯ, випадково призначених для приймання метформіну або плацебо, продемонструвало аналогічні клінічні та метаболічні переваги, за винятком жінок із найбільшим ожирінням (індекс маси тіла [ІМТ] >37 кг/м 2). Метааналіз 13 досліджень показав, що метформін пов’язаний зі зниженням кров’яного тиску, ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) і рівня інсуліну натще порівняно з плацебо.

Профілактика цукрового діабету

Жінки з СПКЯ мають підвищений ризик розвитку цукрового діабету 2 типу або порушення толерантності до глюкози (ПТГ). У дослідженні 122 жінок з ожирінням із СПКЯ 45 відсотків мали або ПТГ (35 відсотків), або цукровий діабет 2 типу (10 відсотків) до 40 років. Як і в популяціях без СПКЯ, ризик діабету 2 типу при СПКЯ є найвищим серед тих, хто страждає на ожиріння та/або має значну сімейну історію діабету 2 типу. Частота діагностики діабету 2 типу у жінок із СПКЯ залежить від використовуваного скринінгового тесту. Рівень глюкози в крові натщесерце може недооцінювати поширеність діабету порівняно з пероральним тестом на толерантність до глюкози.

Ретроспективні дані щодо жінок із СПКЯ свідчать про те, що терапія метформіном може відстрочити або запобігти перетворенню на ПТГ і діабет. Однак через відсутність даних клінічних досліджень ми не рекомендуємо метформін жінкам із нормальною толерантністю до глюкози за цим показанням.

Додавання метформіну до оральних контрацептивів

Наразі недостатньо доказів, щоб рекомендувати рутинне додавання метформіну до комбінованої терапії естроген-прогестиновими пероральними контрацептивами (КОК), оскільки досі неясно, чи має ця комбінація важливі косметичні, чи метаболічні переваги порівняно з монотерапією КОК.

• В одному рандомізованому клінічному дослідженні 40 жінок без ожиріння з СПКЯ отримували або лише КОК (етинілестрадіол 35 мкг/день плюс ципротерону ацетат 2 мг/день), або цей КОК плюс метформін (500 мг тричі на день) протягом чотирьох місяців. Комбінована терапія КОК плюс метформін призвела до найбільшого зниження рівня андростендіону в сироватці крові та найбільшого підвищення глобуліну, що зв’язує статеві гормони (SHBG)

Втрата ваги відбулася лише в групі, яка приймала метформін . Концентрації циркулюючих андрогенів і показники гірсутизму за Феріманом-Голвеєм знизилися однаково в обох групах. Таким чином, комбінація метформіну з КОК може бути корисною, коли бажана втрата ваги, але не при застосуванні за іншими показаннями.

• У другому дослідженні 30 жінок із СПКЯ були випадковим чином розподілені на приймання КОК окремо (етинілестрадіол 35 мкг/день плюс норгестимат 25 мкг/день) або в комбінації з метформіном (1500 мг/день) протягом шести місяців.

Хоча жінок з ожирінням спеціально не виключали, популяція була відносно худою (середній індекс маси тіла [ІМТ] ± стандартне відхилення [SD] 22,1±3,1 і 24,7±4,9 кг/м 2 у групах монотерапії та комбінованої терапії відповідно). Через шість місяців єдиною значущою різницею між групами був нижчий індекс вільного андрогена в комбінації порівняно з групою монотерапії. Жодних відмінностей не спостерігалося в ліпідах, чутливості до інсуліну (вимірюваної за допомогою еуглікемічної гіперінсулінемічної техніки затиску), SHBG або тестостерону. Цілком можливо, що результати будуть іншими в популяції з ожирінням.

Висновки

• Застосування метформіну при СПКЯ. Ми більше не рекомендуємо використовувати метформін як терапію першої лінії за будь-якими показаннями у жінок із синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ). Однак його все ще іноді призначають, і його використання залежить від індивідуальних цілей пацієнта.
• Олігоменорея/захист ендометрія – для жінок з олігоменореєю, які потребують захисту ендометрію, ми пропонуємо комбіновані естроген-прогестинові оральні контрацептиви (КОК) як терапію першої лінії, а не метформін. Для терапії другої лінії та в ситуаціях, коли КОК протипоказані, ми пропонуємо безперервне або циклічне лікування лише прогестином або левоноргестрел-секретуючу внутрішньоматкову спіраль (ВМС) для захисту ендометрію. Метформін також можна використовувати як терапію другої лінії (особливо у жінок з протипоказаннями до приймання таблеток), але не було доведено його захисної дії на ендометрій. При застосуванні метформіну можна додати циклічну терапію прогестином протягом перших шести місяців лікування метформіном до встановлення регулярних циклів.
• Для лікування лише гіперандрогенних симптомів ми пропонуємо КОК як терапію першої лінії. Ми не пропонуємо одну таблетку замість іншої, оскільки всі вони ефективні. Інші варіанти детально розглядаються окремо.
• Індукція овуляції – для жінок, які бажають завагітніти, ми пропонуємо схуднути. (Ми рекомендуємо це всім жінкам із СПКЯ, які страждають надмірною вагою або ожирінням.) Якщо вони не можуть схуднути або помірна втрата ваги не відновлює овуляторні цикли, ми пропонуємо індукцію овуляції за допомогою летрозолу.
• Ми не рекомендуємо використовувати метформін під час вагітності для запобігання гестаційному цукровому діабету (ГЦД) (ступінь 2B). Ми також рекомендуємо відмовитися від звичайного використання метформіну для запобігання втраті вагітності у жінок із СПКЯ (ступінь 2C).
• Лікування метаболічних проблем. Для жінок із СПКЯ, у яких виявлено цукровий діабет 2 типу або порушення толерантності до глюкози (ПТГ), лікування таке ж, як і для інших пацієнтів без СПКЯ з цими розладами.
• Метформін пов’язаний із покращенням рівня глюкози та зниженням артеріального тиску та ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ). Крім того, це може затримати або запобігти перетворенню IGT у цукровий діабет 2 типу.

ДЖЕРЕЛО: https://www.uptodate.com