Пероральний агоніст рецептора GLP-1 орфоргліпрон для дорослих з ожирінням

Ожиріння – це хронічний стан, який несе значний тягар для пацієнтів, системи охорони здоров’я та економіку в цілому, вражаючи понад 1 мільярд людей у всьому світі. Клінічні настанови рекомендують лікування препаратами для контролю ваги для людей з ожирінням і для тих, хто має надмірну вагу та супутні захворювання, пов’язані з вагою. Агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1) все частіше використовуються як компонент лікування ожиріння. Агоністи рецепторів GLP-1 імітують гормон інкретин GLP-1, який сприяє зниженню ваги шляхом зниження апетиту та затримки спорожнення шлунка, що призводить до покращення енергетичного балансу. Випробування ін’єкційних агоністів рецепторів GLP-1 для контролю ваги показали довготривалу ефективність.

Лише два агоністи рецепторів GLP-1 були схвалені для контролю ваги: ліраглутид (3,0 мг один раз на день) і семаглутид (2,4 мг один раз на тиждень), обидва є пептидами в ін’єкційних формах. Незважаючи на те, що ці методи лікування є ефективними, ін’єкції пов’язані з бар’єрами для сприйняття та прийнятності для пацієнтів. Для лікування діабету 2 типу було схвалено пероральний препарат семаглутиду, у якому використовується підсилювач всмоктування, що забезпечує всмоктування в шлунку. Цей препарат для перорального прийому один раз на добу ефективний лише при прийомі за 30 хвилин до сніданку, а затверджена доза (14 мг) менш ефективна для зниження ваги, ніж затверджена доза ін’єкційного семаглутиду. Вищі дози перорального семаглутиду (25 і 50 мг) розробляються для лікування як ожиріння, так і діабету 2 типу.

Орфоргліпрон — це пероральний непептидний агоніст рецептора GLP-1 для прийому один раз на добу, який розробляється для контролю ваги та лікування діабету 2 типу. Орфоргліпрон є потужним частковим агоністом рецептора GLP-1, який має більший вплив на передачу сигналів цАМФ, ніж на рекрутування β-арестину — фармакологічний профіль, який може забезпечувати нижчу десенсибілізацію рецепторів, ніж повні агоністи рецептора GLP-1. Фармакокінетичний профіль орфоргліпрону з періодом напіввиведення від 29 до 49 годин підтримує пероральне застосування один раз на добу.

Для оцінки ефективності орфогліпрону було проведено багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження з паралельними групами.

Основні результати дослідження

Враховуючи наявні на цей час варіанти лікування для контролю ваги, існує незадоволена потреба в оральній терапії на основі інкретину з ефективністю, подібною до ін’єкційних агоністів рецепторів GLP-1. Така терапія може підвищити сприйнятливість до лікування, прихильність до лікування, легкість використання та постійне використання.

Ліраглутид (3,0 мг один раз на день) і семаглутид (2,4 мг один раз на тиждень) є єдиними агоністами рецепторів GLP-1, які були схвалені для контролю ваги; обидва ін'єкційні препарати на основі пептидів. Дослідження ліраглутиду (дослідження SCALE) і семаглутиду (дослідження STEP) продемонстрували значне зниження ваги через 56 і 68 тижнів відповідно до середнього зниження на 9,2 % при застосуванні ліраглутиду та 16,9 % при застосуванні семаглутиду.

Семаглутид (3, 7 або 14 мг один раз на день) із підсилювачем проникнення салькапрозатом натрію (SNAC) є одним із доступних пероральних агоністів рецепторів GLP-1, і він був схвалений для лікування діабету 2 типу, але не для контролю ваги. Для достатнього всмоктування цей препарат слід приймати щонайменше за 30 хвилин до першого прийому їжі, напоїв або інших пероральних ліків протягом дня і запивати не більше ніж 30 мл звичайної води. У дослідженні PIONEER застосування найвищої дози перорального семаглутиду (14 мг) призвело до зниження ваги на 2,3 кг через 26 тижнів серед пацієнтів із діабетом 2 типу.

Для орфоргліпрону механізм активації рецептора GLP-1 може сприяти ефективності препарату. Дія орфоргліпрону на рецептор GLP-1 викликає передачу сигналів цАМФ, подібну до тієї, що виробляється нативним GLP-1, але це призводить до низької активації шляху β-арестину, який регулює інтерналізацію рецептора.

У цьому дослідженні орфоргліпрон спричинив зниження ваги при всіх оцінених дозах. Зниження ваги щонайменше на 10% до 26 тижнів відбулося у 71% учасників, які отримували орфоргліпрон. Незважаючи на відносно короткий період випробування, втрата ваги, що спостерігалася в цьому дослідженні, була подібною до тієї, що спостерігалася при застосуванні ін’єкційних агоністів рецепторів GLP-1, які були схвалені для контролю ваги. Крім того, втрата ваги ще не досягла плато через 36 тижнів, що свідчить про можливість додаткової втрати ваги при тривалому лікуванні.

Учасники в усіх когортах доз орфогліпрону (12, 24, 36 і 45 мг) мали більше зниження маси тіла порівняно з початковим рівнем, ніж у групі плацебо, як на 26 тижні (первинна кінцева точка), так і на 36 тижні (вторинна кінцева точка). Зменшення ІМТ та окружності талії також було більшим при застосуванні орфоргліпрону, ніж при застосуванні плацебо. Орфоргліпрон був пов’язаний з ефективністю зниження ваги та безпечністю, подібною до ін’єкційних агоністів рецепторів GLP-1, які були схвалені для контролю ваги.

Величина втрати ваги, яка спостерігалася в цьому дослідженні, відповідає наразі рекомендованій меті щодо зниження ваги, яка, як очікується, призведе до покращення багатьох супутніх станів, пов’язаних з ожирінням. Подібно до інших агоністів рецепторів GLP-1, орфоргліпрон покращує показники артеріального тиску і рівеня циркулюючих ліпідів. У разі відхилення від норми ці рівні є факторами серцево-судинного ризику, тому такі покращення можуть призвести до серцево-судинних переваг, які спостерігалися при застосуванні класу агоністів рецепторів GLP-1.

ДЖЕРЕЛО: https://www.nejm.org