Дослідження епістазу виявляє генетичні взаємодії, пов'язані із серцевими захворюваннями

Крихітні «помилки» або генетичні мутації можуть проникати в сегменти ДНК. Багато з них нешкідливі, але деякі можуть спричиняти проблеми зі здоров'ям. Два або більше генів можуть об'єднуватися і змінювати результат фізичної або молекулярної ознаки. Це явище, відоме як епістаз, відбувається через складні взаємодії між генами, які функціонально пов'язані між собою, наприклад, тими, що підтримують створення білків.

Виявлення цих групових динамік дає важливі підказки щодо того, як проявляються генетичні захворювання і як їх слід лікувати. Але їх нелегко виявити, і вони часто залишаються непоміченими.

Обчислювальні методи для виявлення епістазу

Щоб допомогти виявити ці зв'язки, Ешлі, MB ChB, DPhil, професор генетики та біомедичної науки про дані, та команда вчених, включаючи співавтора Біна Ю, доктора філософії, професора статистики, електротехніки та комп'ютерних наук в Університеті Каліфорнії, Берклі, розробили обчислювальні методи для виявлення та розуміння прихованих шляхів впливу епістазу на спадкові захворювання.

Епістаз і гіпертрофія серця

На підтвердження успіху нової технології Ешлі опублікував у журналі дослідження, в якому встановив, що епістаз є ключовим чинником гіпертрофії серця — стану, при якому серце потовщується, що призводить до обмеження його здатності перекачувати кров.

Протягом багатьох років вчені вважали, що ця хвороба має простіше генетичне походження, зосереджуючись на окремих мутаціях як основній причині. Але зараз вчені визнають, що взаємодія між декількома генами може впливати на те, хто захворіє, і на тяжкість захворювання. На додаток до цього розуміння, команда виявила три додаткові пари генів, що лежать в основі захворювання, що може переосмислити те, як серцева гіпертрофія може бути успадкована, діагностована та лікована.

Дослідження епістазу може не тільки привести до нових перспективних методів лікування серцевих захворювань, але й відкрити двері до глибшого розуміння широкого спектру складних генетичних розладів у майбутньому.

Як працює епістаз

Гени визначають, як фізичні та молекулярні ознаки проявляються в організмі. Візьмемо, наприклад, ямочки на щоках — вони визначаються одним геном. Однак у більш складних ознаках, таких як випадання волосся, відбувається епістаз, що залежить від двох або більше генів. Ці гени діють як члени команди, працюючи разом для досягнення єдиного результату. Взаємодія між цими парами генів може модифікувати, підсилювати або приглушувати прояв біологічної характеристики.

Виявлення прихованої генетичної взаємодії

Епістаз відносно мало досліджується в контексті генетичних захворювань людини. Лише кілька досліджень вивчали його роль у серцевих захворюваннях, і вони ще не дали значних результатів, які б допомогли зрозуміти, як проявляються серцеві захворювання та як їх слід лікувати. Висновки цих ранніх досліджень базувалися на концепції статистичної епістазу, яка залежить від того, як часто взаємодія пари генів виявляється у людей з захворюванням у порівнянні з тими, хто не має цього захворювання.

Але пошук епістазу у великій бібліотеці генетичної інформації про біологію людини є обчислювально складним завданням, а ідентифікація взаємодіючих пар генів є лише першим кроком. Команда потребувала способу для аналізу великих наборів даних і вимірювання впливу взаємодії кількох генів на фізичні характеристики.

Дані, інструменти та роль штучного інтелекту

У випадку гіпертрофії серця команда хотіла зрозуміти, як епістаз може змінювати ступінь товщини стінки шлуночка серця — і довести причинно-наслідковий зв'язок.

«Єдиний спосіб це довести — це проникнути в клітини і фактично маніпулювати цими генами», — зазначив Ешлі.

Лабораторія Ешлі та її співробітники зібрали дані за майже десятиліття, об'єднавши генетичні аналізи понад 300 людських сердець і майже 30 000 магнітно-резонансних зображень сердець, наданих репозиторієм даних.

Раніше вчені використовували геномні асоціативні дослідження, які не дозволяли оцінити взаємодію між генами. Тому команда застосувала підходи штучного інтелекту, відфільтрувавши 15 мільйонів генетичних варіацій до приблизно 1400 кандидатних мутацій і створивши модель машинного навчання для виявлення значущих епістатичних взаємодій.

Експериментальне підтвердження

Виявлено мутації в трьох генах: CCDC141, TTN та IGF1R. Окремі мутації мали помірний вплив, але в поєднанні вони асоціювалися з вираженими клітинними змінами, характерними для гіпертрофічної кардіоміопатії.

Для експериментального підтвердження дослідники вимикали пари генів у культурах клітин серцевого м'яза та аналізували морфологічні зміни за допомогою мікрофлюїдних систем і високошвидкісної візуалізації. Було показано, що при одночасному вимкненні генів у парі збільшення розміру кардіоміоцитів суттєво зменшувалося.

«Це може бути новою генетичною історією про причину серцевої гіпертрофії», — зазначив Ван.
«Цей інструмент може відкрити нові горизонти в діагностиці та лікуванні таких захворювань».

Перспективи подальших досліджень

Команда планує вдосконалювати алгоритми для виявлення епістазу, розширювати аналіз на інші складні захворювання, зокрема онкологічні, а також досліджувати взаємодію генетичних і середовищних факторів.

«Згодом ми будемо досліджувати більше ніж один ген одночасно», — зазначив Ешлі.

Ван підкреслює, що епістатичні взаємодії можуть стати основою для нових терапевтичних підходів, оскільки дозволяють перейти від лікування окремих мутацій до впливу на цілі генні мережі.

«Це може змінити наше уявлення про складні захворювання і відкрити нові перспективні горизонти в розробці методів лікування».

ДЖЕРЕЛО: Medical Xpress

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.