Дослідники створили нову сполуку для потенційного лікування симптомів шизофренії

Нове дослідження, проведене в Центрі дослідження нейронауки Уоррена та опубліковане в Journal of Medicinal Chemistry, запропонувало перспективну мішень та механізм дії для лікування когнітивного дефіциту (негативного симптому) та психозу (позитивного симптому) при шизофренії. Дослідження очолював Крейг Ліндслі, почесний професор фармакології та біохімії Університету Вандербільта, спільно з фахівцями компанії Boehringer Ingelheim Даніелем Урсу та Хеннінгом Пріпке.

Сучасні антипсихотичні препарати ефективно лікують позитивні симптоми шизофренії, такі як галюцинації, марення та дезорганізоване мислення. Однак вони мають значні обмеження щодо впливу на негативні симптоми, серед яких соціальна відстороненість, емоційна згладженість і когнітивні порушення. Саме ці симптоми суттєво погіршують якість життя пацієнтів і спричиняють низьку прихильність до терапії.

Дослідники Центру Уоррена сфокусувалися на алостеричній модуляції метаботропних глутаматних рецепторів (mGlu), які відіграють важливу роль у когнітивних процесах. Вони розробили позитивний алостеричний модулятор (PAM) для mGlu1-рецепторів, що дозволяє впливати на нейрональну активність без безпосереднього втручання у класичні ортостеричні зв’язувальні ділянки рецепторів.

Як було створено нову сполуку?

Щоб виявити новий ефективний PAM для mGlu1, команда провела:

• Високопродуктивний скринінг потенційних хімічних сполук.
• Оптимізацію хімічного свинцю, що призвело до відкриття перспективної молекули VU6024578/BI02982816.
• Доклінічні випробування на моделях психозу та когнітивних порушень у гризунів.

Доклінічні випробування.

Спочатку дослідники протестували вплив нової сполуки на гризунах із викликаною амфетаміном гіперактивністю — модель, що імітує психотичні стани. Результати показали, що VU6024578/BI02982816 ефективно усуває гіперактивність, причому цей ефект залежить від дози препарату.

Щоб оцінити вплив на когнітивну функцію, дослідники використали тест розпізнавання нових об’єктів. У нормальних умовах щури витрачають більше часу на дослідження нових об'єктів, але при порушенні когнітивної функції цей механізм порушується. При введенні гризунам MK-801 (речовини, що викликає когнітивний дефіцит), дослідницька активність тварин знижувалася. Однак введення VU6024578/BI02982816 сприяло відновленню нормального рівня дослідницької поведінки, що свідчить про потенційний позитивний вплив на когнітивні функції.

Проблеми та обмеження.

Подальші тести на собаках виявили деякі несподівані побічні ефекти, зокрема підвищене слиновиділення та м’язову ригідність. Ці ефекти зникали протягом 24 годин, однак такі результати стали причиною припинення подальшого розвитку саме цієї молекули як лікарського засобу для людей.

Попри це, відкриття VU6024578/BI02982816 є важливим кроком у розробці нових підходів до лікування шизофренії. Виявлення молекули, яка є селективним PAM для mGlu1, дозволяє краще зрозуміти механізм дії цього рецептора та його потенціал у терапії когнітивних порушень.

Це дослідження допоможе ідентифікувати нові сполуки, які можуть бути позбавлені небажаних побічних ефектів, але збережуть свою терапевтичну ефективність,

— зазначає автор дослідження Крейг Ліндслі.

У майбутньому дослідники планують розширити пошук нових сполук, що можуть забезпечити більш ефективне лікування як позитивних, так і негативних симптомів шизофренії, відкриваючи шлях до більш дієвих та селективних методів терапії.

ДЖЕРЕЛО: Medicalxpress

На платформі Accemedin багато цікавого! Аби не пропустити — підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.