Профілактика пов’язаної з алпелісибом гіперглікемії у HR+/HER2−/ PIK3CA-мутованого поширеного раку молочної залози за допомогою метформіну (METALLICA): багатоцентрове відкрите дослідження фази 2 з однією групою

Вступ

Рак молочної залози є найбільш часто діагностованим раком у жінок і другою провідною причиною смертності від раку серед них.

1. Більшість діагнозів раку молочної залози — це рецептор-позитивний рецептор гормону (HR+)/епідермальний фактор росту людини 2-негативний (HER2−) тип.
2. Ландшафт лікування пацієнтів з HR+/HER2− прогресуючим раком молочної залози (ABC) змінився з введенням циклін-залежних інгібіторів 4/6 (CDK4/6i), які значно покращили виживаність без прогресування і забезпечили загальну  виживаність (OS) у поєднанні з ендокринною терапією (ET).Відповідно, CDK4/6i плюс ET тепер є стандартом лікування першої лінії. Однак, пацієнти часто розвивають стійкість до терапії за допомогою різних механізмів, включаючи гіперактивацію шляху фосфатидилінозитол-кінази (PI3K), часто викликаний мутаціями в PIK3CA, які виникають приблизно у третини пацієнтів з HR+/HER2– раком молочної залози.

Пацієнти з HR+/HER2−/PIK3CA-мутованим ABC можуть лікуватися альпелісибом плюс фулвестрантом після прогресування на ET. Альпелісиб є специфічним інгібітором з малих молекул білка PI3K-α, закодованим геном PIK3CA.Це призвело до статистично значущої та клінічно значущої користі PFS у поєднанні з фульвестрантом для лікування пацієнтів з HR+/HER2−/PIK3CA-мутованим ABC у циклі ключової фазі 3 SOLAR-1. У SOLAR-1 мало пацієнтів раніше лікували CDK4/6i, оскільки це не було стандартом лікування на момент набору дослідження; дослідження фаза BYLieve продемонструвало користь від лікування альпелісібі плюс ET у пацієнтів, які малт прогресування під час або після терапії на основі CDK4/6i.Основними занепокоєннями щодо профілю токсичності альпелісибу є гіперглікемія, діарея та висип, які є цільовими ефектами, які можуть вимагати коригування дози, а іноді призвести до припинення лікування.Зокрема, гіперглікемія 3–4 ступеня була найпоширенішою важкою побічною подією, про яку повідомлялося у пацієнтів, які отримували альпелісіб плюс фулвестрант як у SOLAR-1 (36,6%), так і в когорті BYLieve A (28,3%). Її часто лікували з метформіном, що знижує рівень глюкози, який використовується для лікування діабету та запобігання або затримки його у пацієнтів з предіабетом.Метформін, як і альпелісиб, пов'язаний з діареєю.Раніше повідомлялося, що профілактичне використання ліків у поєднанні з протираковою терапією може зменшити частоту та тяжкість побічних явищ і, отже, зменшити припинення лікування або переривання/зменшення дози.Отже, ми припустили, що профілактичне використання метформіну може бути корисним для зменшення гіперглікемії при лікуванні пацієнтів з альпелісибом плюс ET. Було оцінено ефективність та безпеку профілактичного метформіну для зниження гіперглікемії 3 та 4 ступеня при використанні альпелібіду плюс ЕТ для лікування пацієнтів з HR+/HER2–/PIK3CA-мутованою ABC та нормальною глюкозою натщесерце (FPG) або предіабетом. Тут ми представляємо результати первинної кінцевої точки випробування METALLICA фази 2.

Методи

Дизайн дослідження та учасники

METALLICA - це дослідження що триває, відкрите випробування фази 2, проведене після двоетапного дизайну Саймона на 18 сайтах в Іспанії. Відповідними пацієнтами були наступні: чоловіки або жінки віком від 18 років з мутованим PIK3CA, гістологічно підтвердженим HR+/HER2− ABC (ABC, визначене як метастатичне захворювання або локо-регіонально рецидивуюче захворювання, яке не підлягає лікувальній терапії; зі статусом ефективності Східної кооперативної онкологічної групи (ECOG) 0 або 1; з двома попередніми лініями ET і до однієї попередньої схеми, що містить хіміотерапію для ABC; і з адекватною гематологічною та органною функцією.Ключовими критеріями виключення були попереднє лікування PI3K, протеїнкіназою B (AKT) або мішенню ссавців інгібітора рапаміцину (mTOR); діагностика цукрового діабету I або II типу, що вимагає протидіабетичних препаратів; клінічно значуще захворювання, специфічне для легень, протягом трьох місяців до початку дослідження; і оцінка Чайлд-П'ю B або C.Пацієнти були включені до двох когорт відповідно до їх глікемічного статусу: когорта А включала пацієнтів з нормальною глікемією (гемоглобін A1C [HbA1c] <5,7%); когорта B включала пацієнтів з глікемічними критеріями предіабету (HbA1c 5,7%–6,4%). Пацієнти будуть супроводжуватися протягом принаймні 12 місяців після того, як останній пацієнт почне лікування.

Перегляньте записи заходів, що пройшли в межах Ukrainian Laboratory Diagnostics Week: від біомаркерів до ДНК! Та не забудьте отримати сертифікати!

Етика

Це дослідження було проведено відповідно до Гельсінської декларації та було схвалено незалежним комітетом з етики Фонду Валенсійського інституту онкології, Валенсія, Іспанія (#10–20). Схвалення цього дослідження було надано Іспанським агентством з лікарських засобів та продуктів для здоров'я, Мадрид, Іспанія. Всі пацієнти надали письмову інформовану згоду при зарахуванні.

Процедури

Всі пацієнти лікувалися альпелісибом плюс ЕТ та профілактичним метформіном. Альпелісиб вводили перорально в початковій дозі 300 мг один раз на день протягом 28-денних циклів. ET, обраний лікарем, був одним з наступних: фулвестрант (500 мг, внутрішньом'язова ін'єкція кожні два тижні протягом першого місяця та кожні чотири тижні після цього); летрозол (2,5 мг, перорально, один раз на день); або екземестан (25 мг, перорально, один раз на день). Лікування аналогом лютеїнізуючого гормону - вивільнюючого гормону було потрібно принаймні за тиждень до початку дослідження для чоловіків та жінок у пре- та в перименопаузі. Метформін вводили перорально в початковій дозі 500 мг двічі на день; через три дні, якщо не виникла непереносимість шлунково-кишкового тракту, дозу збільшували до 1000 мг двічі на день. У першому циклі метформін та ЕТ вводили за тиждень до початку альпелісібу. Пацієнти отримували досліджуване лікування (альпелісиб плюс ЕТ) до прогресування захворювання, неприйнятної токсичності, планової скасовуння з дослідження, смерті або завершення дослідження.Глікемія контролювалася, поєднуючи лабораторну оцінку FPG (при скринінгу, дні 1 та 8 циклу 1 та день 1 кожного наступного циклу) та капілярну глюкозу в крові (SMBG). SMBG проводився шість разів на день на 8 день циклу 1 і день 1 циклу 2; чотири рази на день на 9 і 10 днів циклу 1 і днів 2 і 3 циклу 2; і один раз на день (натще, перед сніданком) в 11-15 і 21 дні циклу 1 і дні 4-8, 15 і 21 циклу 2. Пацієнтам було доручено звернутися до лікаря, якщо рівень глюкози в крові натщесерце був ≥160 мг/дл.Оцінки пухлин проводилися кожні 8 тижнів з першої дози досліджуваного лікування протягом перших шести місяців і, після цього, кожні 12 тижнів з комп'ютерною томографією (КТ) або магнітно-резонансною томографією (МРТ) грудної клітки, живота та тазу відповідно до критеріїв оцінки відповіді при твердих пухлинах (RECIST) v.1.1 до прогресування захворювання, вибіркового відкликання згоди, втрати подальшого спостереження, рішення пацієнта або смерті. Сканування кісток проводилося на початковому рівні та, якщо були виявлені ураження кісток, повторювалося кожні 24 тижні. МРТ мозку проводилися пацієнтам з відомими метастазами в мозок до початку дослідження і повторювали кожні 12 тижнів. КТ або МРТ інших метастатичних ділянок проводилися за клінічної вказівки. Лабораторні тести проводилися на 1 та 14 дні перших двох циклів після початку альпелісибу та на 1 день після початку наступних циклів альпелісибу. Життєво важливі ознаки оцінювалися на перший день кожного циклу. Загальні критерії термінології для несприятливих подій (CTCAE) v.4.03 були використані для оцінки токсичності. У разі припинення лікування, спостереження за безпекою та виживанням проводилося до втрати подальшого спостереження, відкликання згоди, смерті або припинення дослідження спонсором.

Результати

Статистика

Безпека та ефективність оцінювалися у всіх учасників когорт А та В, які отримали принаймні одну дозу досліджуваного лікування (повний набір аналізу). Дослідження базувалося на двох стадіях Саймона, призначеному для досягнення 80% потужності з 48 пацієнтами, включеними до когорти А (допустимий дизайн, виправлений з 10% рівнем відсіву) та 20 пацієнтами в когорті В (мінімаксний дизайн). Одностороння помилка типу I становила 0,05 для кожної когорти. Загальна сімейна помилка становила 10%. Аналізи для когорти A і B були заплановані для перевірки нульових гіпотез про те, що справжня частота (r) пацієнтів з гіперглікемією 3-4 ступені становила ≥25% і ≥40%, відповідно, протягом перших 8 тижнів. Ці пороги були обрані на основі показників гіперглікемії, що спостерігаються в SOLAR-114 та BYLieve.16 Альтернативні гіпотези для когорт A та B були справжнім показником для первинної кінцевої точки не більше 10% та 15% відповідно. Частота пацієнтів без гіперглікемії (100-r) була використана для розрахунку розміру вибірки та оцінки первинної кінцевої точки. Були заплановані проміжні аналізи з 20 пацієнтами для когорти А та 7 пацієнтами для когорти В. Дослідження продовжиться до другої стадії, якщо ≤3 (15%) та ≤2 (28,6%) пацієнтів з гіперглікемією 3-4 ступені спостерігалися в когортах А та В відповідно. При проміжному аналізі не спостерігалося пацієнта з гіперглікемією 3-4 ступені. Аналіз первинної кінцевої точки проводився в повному наборі аналізу та у пацієнтів, які отримували фувестрант як партнер ЕТ. Ми припустили, що 10% рівень відсіву для когорти А, і очікуваний розмір вибірки (n = 43) був збільшений до 48 пацієнтів; рівень відсіву не застосовувався в когорті В, враховуючи їх вищий ризик гіперглікемії. Значення p та 95% ДІ для аналізу первинної кінцевої точки були розраховані за методом, розробленим Коямою та Ченом.25 Первинна мета для когорти А зустрічається з ≤7 (14,6%) пацієнтами з гіперглікемією 3-4 ступені серед 48 пацієнтів. Для когорти В основна мета задовольняється ≤4 (20%) пацієнтам з гіперглікемією 3-4 ступені серед 20 пацієнтів. Розмір вибірки розраховувався за допомогою програмного забезпечення R (версія 4.2.2) за допомогою функції "binom.design" з пакета "ph2mult" версії 0.1.1 або пакету "clinfun" версії 1.1.5 Дані про безпеку були узагальнені з описовою статистикою в повному наборі аналізу. Дані безпеки описують події до відсікання даних, якщо не вказано інше. Ми використовували метод Каплана-Мейєра для оцінки розподілу PFS; відповідні двосторонні 95% CI були розраховані за допомогою методу Брукмейєра та Кроулі (версія пакета виживання 3.5-7). Методологія Клоппера-Пірсона була використана для розрахунку двосторонніх 95% ДІ для ORR та CBR у повному наборі аналізу та у пацієнтів з вимірюваним захворюванням на початковому рівні (версія пакета DescTools 0.99.50). Значення p та 95% довірчі інтервали не були скориговані для багаторазових порівнянь і, отже, не можуть бути використані для висновування ефектів лікування.Це випробування зареєстровано на ClinicalTrials.gov,NCT04300790.

Результати

Характеристики пацієнтів

У період з 13 серпня 2020 року по 23 березня 2022 року було обстежено 233 пацієнти, а 68 (29,2%) пацієнтів були зараховані до когорт A (n = 48) та B (n = 20). Медіана спостереження на момент цього первинного аналізу становила 7,8 місяця (діапазон, 1,4–19,6) для всіх пацієнтів, 7,3 місяця (діапазон, 1,4–19,6) для когорти А та 8,7 місяця (діапазон, 1,6–15,6) для когорти В. Середня тривалість впливу на досліджуване лікування становила 5,5 місяців (діапазон, 1,2–19,6) для всіх пацієнтів, 4 місяці (діапазон, 1,2–19,6) для когорти А та 6,8 місяця (діапазон, 1,5–13,8) для когорти В. Середня відносна інтенсивність дози становила 95,1% для альпелісібу. Всі зареєстровані пацієнти були жінками; середній вік становив 55,0 років (діапазон, 29–79). Вісцеральні метастази були присутні у 40 (58,8%) з 68 пацієнтів; 13 (19,1%) пацієнтів мали попередню лінію хімієтерапії для ABC. Шістдесят сім (98,5%) пацієнтів раніше отримували терапію CDK4/6i. Шістдесят три (92,6%) пацієнти отримували фулвестрант як ендокринну терапію. Четверо (5,9%) пацієнтів отримували екземестан, а один (1,5%) пацієнт лікувався летрозолом.Негативний статус HER2 був визначений 0 або 1+ IHC, або 2+ IHC та негативним ISH.При відключенні даних (15 червня 2022 року) 33 (48,5%) з 68 пацієнтів припинили лікування в дослідженні (альпелісиб та ЕТ) через прогресування захворювання, а сім (10,3%) пацієнтів припинили лікування з інших причин: у трьох (4,4%) пацієнтів було побічне явище, пов'язане з альпелісибом (гіпертрансаміназемія, висип та гіповолемічний шок); три (4,4%) пацієнти втратили спостереження, а одна (1,5%) пацієнтка показала погіршення стану свого здоров'я.

Первинна кінцева точка

Когорти A і B відповідали первинній кінцевій точці, лише одна гіперглікемія 3 ступені (2,1%) з 48 пацієнтів у когорті A (95% ДІ: 0,5–11,1; P < 0,0001) та три пацієнти з гіперглікемією 3 ступені повідомили (15,0%) з 20 пацієнтів у когорті B (95% CI: 5,6–37,8; P = 0,016) протягом перших 8 тижнів (таблиця 2). Зокрема, серед пацієнтів, які отримували фулвестрант як ЕТ, лише один (2,2%) з 45 у когорті А та три (16,7%) з 18 у когорті В мали гіперглікемію 3 ступені, про яку повідомлялося протягом перших 8 тижнів. Гіперглікемія будь-якого ступеня була повідомлена у 30 (44,1%) з 68 пацієнтів, 16 (33,3% у когорті А та 14 (70,0%) у когорті В. Для пацієнтів у постменопаузі з фулвестрантом як ЕТ гіперглікемія будь-якого ступеня була повідомлена у 12 (37,5%) з 32 пацієнтів для когорти А (один [3,2%] ступеня 3) та 11 (68,8%) з 16 пацієнтів у когорті В (два [12,5%] ступеня 3). На додаток до метформіну, двоє (4,2%) з 48 пацієнтів у когорті А та 5 (25,0%) з 20 пацієнтів у когорті Використовували інші методи лікування гіперглікемії.

Безпека та переносимість

Про побічні ефекти будь-якого ступеня повідомлялося у 67 (98,5%) пацієнтів (31 [45,6%] ступеня ≥3). Найпоширенішими побічними явищами будь-якого ступеня були такі: нудота (47 [69,1%] 68 пацієнтів, всі 1–2 ступені; діарея (46 [67,6%] 68 пацієнтів, дев'ять [1,2%] ступеня ≥3); втома (33 [48,5% з 68 пацієнтів, три [4,4] ступеня ≥3); гіперглікемія (30 [44,1%] 68 пацієнтів, 4 [5,9%] ступеня ≥3); і висип (28 [41,2%] з 68 пацієнтів, 11 [16,2%] ступеня ≥3). Серйозні побічні ефекти, пов'язані з лікуванням, були зареєстровані у семи (10,3%) з 68 пацієнтів; найпоширенішими були висип (два [2,9%], всі 3 ступені), блювота (два [2,9%], один [1,5%] ступеня 3) та діарея (два [2,9%], всі ступеня <3). Десять (14,7%) з 68 пацієнтів (9 [18,8%] з 48 в когорті А та один [5,0%] з 20 в когорті В) мали діарею протягом першого тижня лікування, коли альпелісіб не був ініційований.Припинення вживання альпелісибу через побічні ефекти відбулося у дев'яти (13,2%) пацієнтів, найчастіше від діареї (чотири [5,9%] пацієнтів), втоми (три [4,4%] пацієнтів), зниження апетиту (три [4,4%] пацієнтів) та висипу (один [1,5%] пацієнтів). Жоден пацієнт не припиняв приймати альпелісиб через гіперглікемію. Смерті, пов'язані з лікуванням, не спостерігалися. Переривання дози для альпелісібу, відбулося у 32 (47,1%) пацієнтів, найчастіше від діареї (14 [20,6%] пацієнтів), висипу (11 [16,2%] пацієнтів) та блювоти (5 [7,4%]. Зниження дози альпелісібу відбулося у 21 (30,9%) пацієнтів. Найчастішими побічними явищами, що призвели до зниження дози, були діарея (10 [14,7%]] пацієнтів), висип (сім [10,3%] пацієнтів) та гіперглікемія (4 [5,9%]).Припинення прийому метформіну через побічні ефекти відбулося у 8 (11,8%) пацієнтів (таблиця 3), найчастіше від діареї (п'ять [7,4%] пацієнтів), нудоти (два [2,9%] пацієнти), блювоти (один [1,5%] пацієнт) та цукрового діабету (один [1,5%] пацієнт). Четверо (50%) з цих 8 пацієнтів страждали від гіперглікемії після відміни метформіну. Всі гіперглікемічні події після припинення прийому метформіну були 1 або 2 ступені. Пацієнти не отримували інших ліків проти гіперглікемії, а доза альпелібібу не була змінена через гіперглікемічні побічні ефекти після припинення прийому метформіну.Переривання дози для метформіну, відбулося у 12 (17,6%) пацієнтів, найчастіше від діареї (сім [10,3%] пацієнтів) та блювоти (шість [8,8%] пацієнтів). Зниження дози метформіну відбулося у 25 (36,8%) пацієнтів. Найчастішими побічними явищами, що призвели до зниження дози, були діарея (15 [22,1%] пацієнтів) та блювота (вісім [11,8%] пацієнтів).

Інші показники результату

При відключенні даних PFS все ще була незрілою через низький рівень подій (42,6%). Медіана PFS становила 7,3 місяця (95% CI: 5,9 — нене досягнуто). Медіана TTP становила 11,0 місяців (95% ДІ: 6,2 – не досягнуто). ORR становив 20,6% (95% CI: 11,7–32,1) у повному наборі аналізу: 16,7% (95% CI: 7,5–30,2) у когорті A та 30,0% (95% CI: 11,9–54,3) у когорті B. CBR становив 52,9% (95% ДІ: 40,4–65,2) у повному наборі аналізу, 41,7% (95% ДІ: 27,6–56,8) у когорті А та 80% (95% ДІ: 56,3–94,3) у когорті В. Що стосується пацієнтів з вимірюваним захворюванням на початковому рівні (41 [60,3%] з 68 пацієнтів), ORR становив 34,1% (95% ДІ: 20,0–50,6), а CBR - 48,8% (95% ДІ: 32,9–64,9).

Перегляньте записи заходів, що пройшли в межах Ukrainian Endocrinology Week: на межі комфорту та ефективності

Обговорення

Гіперглікемія є ключовою побічною подією під час лікування альпелісібом, оскільки це може призвести до раннього припинення лікування та коригування дози. METALLICA - це перше проспективне дослідження для оцінки профілактики ключової токсичності, пов'язаної з альпелісибом. Первинна кінцева точка була досягнута в когортах А і В, підтверджуючи, що профілактичний метформін ефективний для запобігання або зменшення частоти гіперглікемії 3-4 ступені протягом перших 8 тижнів у пацієнтів з HR+/HER2−/PIK3CA-мутованою ABC, які отримували алпелісиб плюс ET (фульвестрант, летрозол або екземестан). Цей профілактичний ефект метформіну також спостерігався у пацієнтів, які спеціально отримували фульвестрант (92,6%), який був єдиним ЕТ, що використовувався як у SOLAR-114, так і в BYLieve (когорта А).16SOLAR-114 було першим і єдиним дослідженням фази 3 для оцінки альпелісібу плюс фулвестранту у пацієнтів з HR+/HER2−/PIK3CA-мутованою ABC; відтоді BYLieve (когорта A)16 досліджувала цю комбінацію у пацієнтів, які раніше отримували CDK4/6i. Базові характеристики пацієнтів у METALLICA подібні до характеристик пацієнтів у BYLieve16 і відрізняються від характеристик SOLAR-1 щодо попереднього використання CDK4/6i.14 Пацієнти у METALLICA мають гірший діагноз порівняно з SOLAR-1. Гіперглікемія 3-4 ступені була найпоширенішою важкою побічною подією, про яку повідомлялося в дослідженнях SOLAR-1 та BYLieve. До отримання даних показники захворюваності гіперглікемії будь-якого ступеня та 3-4 ступені у всіх пацієнтів були нижчими у METALLICA (44,1% та 5,9% відповідно), ніж у дослідженнях SOLAR-1 (63,7% та 36,6%)14 та BYLieve (когорта А) (58,3% та 28,3%).16 У SOLAR-117 та BYLieve 16 пацієнтів з нормальним базовим глікемічним статусом відчували гіперглікемію будь-якого ступеня рідше, ніж переддіабетний або добре контрольовані пацієнти з діабетом, особливо гіперглікемію 3-4 ступені. Ми також спостерігали цю схему розподілу в METALLICA між пацієнтами з нормальною глікемією та тими, хто має предіабет, щодо гіперглікемії будь-якого ступеня та 3-4 ступені. На додаток, жоден пацієнт не припинив використання альпелісибу через гіперглікемію, тоді як 6,3% та 1,6% пацієнтів припинили використання альпелісибу з цієї причини у SOLAR-1 та BYLieve відповідно. Наші результати підтверджують зміни в поточній клінічній практиці для пацієнтів, які могли б отримати користь від додавання профілактичного метформіну до альпелісібу плюс ЕТ для зменшення частоти та тяжкості гіперглікемії, пов'язаної з альпелісибом, побічної події, яка призводить до припинення лікування та/або коригування дози.

Діарея є поширеною побічною подією з метформіном та альпелісибом. У перший тиждень лікування, коли пацієнти отримували метформін, а ще не альпелісиб, про діарею повідомлялося у 14,7% пацієнтів. В цілому, 67,6% пацієнтів відчували діарею будь-якого ступеня та 11,8% 3-4 ступені; ці показники вищі, ніж 57,7% та 6,7% у SOLAR-1, а також 59,8% та 5,5% у дослідженнях BYLieve. Припинення лікування альпелісибу через діарею (5,9% пацієнтів) також було частішим, ніж у SOLAR-1 (2,8%). Хоча всі пацієнти в нашому дослідженні лікувалися метформіном, приблизно дві третини пацієнтів з гіперглікемією отримували метформін в інших дослідженнях, що може пояснити вищі показники діареї в METALLICA. Враховуючи потенційні переваги профілактичного прийому лопераміду, які можуть включати зменшення частоти та тяжкості діареї, можна було б вивчити його роль у покращенні комфорту пацієнта, посиленні дотримання схеми лікування та мінімізації перерв у лікуванні. З усім тим, важливо зазначити, що для обґрунтування цих потенційних переваг потрібні подальші клінічні докази.Переривання дози та зменшення дози альпелісібу були нижчими у METALLICA (47,1% та 30,9% відповідно), ніж у SOLAR-1 (74,0% та 63,9%).Аналіз показав, що вищі дози альпелісібу призвели до чисельно довшої медіани PFS,17, що проливає світло на важливість управління побічними подіями для максимізації користі від лікування. У METALLICA 13,2% пацієнтів зазнали побічних явищ, що призвели до припинення лікування альпелісибом, нижчий показник, ніж у дослідженнях SOLAR-114 (25,0%) та BYLieve (20,6%).16 Пацієнти з попередніми CDK4/6i мають гіршу відповідь та коротшу медіану PFS, ніж пацієнти без попереднього CDK4/6i; у нашому дослідженні медіана PFS становила 7,3 місяця (95% CI: 5,9 – не досягнуто), подібно до тієї, що було виявлено у BYLieve когорті A16 (7,3 місяця [95% CI: 5,6–8,3]), де всі пацієнти отримували раніше CDK4/6i плюс ET; однак, як і очікувалося, медіана PFS була коротшою, ніж у SOLAR-114 (11,0 місяців [95% CI: 7,5–14.5]), де більшість пацієнтів не мали отриманого раніше CDK4/6i. Враховуючи подібну популяцію пацієнтів у дослідженнях METALLICA та BYLieve (когорта A),16 ці результати свідчать про те, що додавання метформіну покращує безпеку без шкоди для ефективності бажаного лікування для пацієнтів з HR+/HER2−/PIK3CA-мутованою ABC.Одним з обмежень цього дослідження є не рандомізована конструкція; дані SOLAR-1 та BYLieve були використані для порівняння захворюваності на гіперглікемію протягом перших 8 тижнів лікування альпелісибом плюс ET. Іншим обмеженням є 8-тижневий часовий проміжок, який використовується для оцінки первинної кінцевої точки, яка потенційно може пропустити події, які відбуваються в більш пізній точці; однак гіперглікемія є ранньою подією, з середнім часом до початку ≥3 подій, що відбуваються в перші 15 днів у SOLAR-1. Основна сила цього дослідження полягає в його детальній оцінці побічних явищ та її включенні пацієнтів з високим ризиком, які часто виключаються з клінічних випробувань раку молочної залози, коли досліджуються інгібітори сигнального шляху PI3K. Крім того, негативний вплив діареї був підбитий шляхом попереднього лікування пацієнтів метформіном та ЕТ протягом одного тижня перед початком альпелісибу, щоб забезпечити адаптацію пацієнтів до метформіну, щоб максимізувати його профілактичну ефективність. Нарешті, гіперглікемія вичерпно контролювалася за допомогою ряду підходів з кількома часовими точками на день у певні дні протягом перших 8 тижнів лікування альпелісибом плюс ЕТ; це більш надійний графік, ніж той, що використовується в SOLAR-1 та BYLieve, гарантуючи, що жодні події гіперглікемії не були враховані. На основі цих даних виправдано вивчення ролі профілактичного метформіну у хворих на діабет.Лікування пацієнтів зосереджується на продовженні виживання, мінімізуючи побічні ефекти, пов'язані з лікуванням. Тут ми надаємо переконливі докази, що підтверджують додавання метформіну до альпелісібу плюс ЕТ як практичної стратегії управління для обмеження гіперглікемії та мінімізації припинення лікування. Це дозволяє пацієнтам отримувати оптимальну дозу лікування і, зрештою, максимізувати клінічну користь. Як спостерігалося, профілактичний метформін особливо ефективний для пацієнтів з переддіабетним статусом високого ризику.

ДЖЕРЕЛО: https://www.thelancet.com

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.