Гормональна терапія та деменція: що ми знаємо?

Естроген має нейропротекторну дію на мозок, а зниження ендогенного естрогену після менопаузи підвищує ризик розвитку у жінок хвороби Альцгеймера (ХА) та цереброваскулярних захворювань.

Проте ведуться дискусії щодо того, чи є заміна естрогену — з прогестином або без нього — нейропротекторною, чи може вона насправді збільшити ризик ХА та інших деменцій.

«Дослідження гормональної терапії тривають десятиліттями, і їх висновки не були однозначними», — сказала Medscape Medical News Юко Хара, доктор філософії, директор відділу старіння та профілактики хвороби Альцгеймера.

Хара сказала, що початок гормональної терапії (ГТ) «через багато років після менопаузи може зашкодити когнітивній функції та збільшити ризик деменції». Однак докази «більш обмежені та неоднозначні щодо впливу ГТ на когнітивне здоров’я, якщо його розпочинати в ранній період постменопаузи, з дослідженнями, які виявляють позитивний, негативний і нульовий вплив на когнітивні функції».

Критичне вікно часу?

На Міжнародній конференції з харчування в медицині, яка відбулася у Вашингтоні, округ Колумбія, 15 серпня 2024 року за підтримки Комітету лікарів з відповідальної медицини, Амані Меаіді, доктор медичних наук, доктор медичних наук, Датського інституту раку, Копенгаген, надала «тривожні дані» щодо можливого підвищеного ризику розвитку деменції, пов’язаної з ГТ.

Визнаючи шкідливий вплив припливів на якість життя жінок у період перименопаузи, Мейді заявила, що ГТ є ефективним у полегшенні цих виснажливих симптомів. Але чи має це свою ціну, особливо коли йдеться про деменцію чи хворобу Альцгеймера, запитала вона?

Мейді розглянула еволюцію підходів до цього питання.

Ранні дослідження показали, що заміна естрогену може зменшити або принаймні відстрочити ризик ХА, хоча це може не покращити вже існуючий ХА. Ця перспектива змінилася з часом, оскільки з’являлося більше даних. Дослідження округу Кеш, наприклад, виявило, що попереднє використання ГТ було пов’язане зі зниженим ризиком ХА, але жодної користі не було виявлено, якщо використання ГТ не перевищувало 10 років, що може відображати жінок, які почали ГТ у ранній менопаузі, на відміну від недавнього періоду. Це породило концепцію «обмеженого вікна часу».

У 2003 році допоміжне дослідження Ініціативи жіночого здоров’я Дослідження пам’яті (WHIMS), яке включало понад 4000 жінок віком ≥ 65 років, виявило підвищений ризик деменції при застосуванні ГТ порівняно з плацебо. «З того часу ми намагаємося визначити профіль безпеки гормональної терапії, коли мова йде про захист проти ризику», — сказала Мейді.

Хоча середній вік учасників дослідження WHI становив 63 роки, майже одна п’ята когорти була у віці ≥ 75 років, тобто на момент початку дослідження у них була менопауза. Це залишало відкритою можливість того, що ГТ, призначена раніше під час переходу до менопаузи, може призвести до меншого ризику подальшої деменції.

Мейді прокоментувала британське дослідження, яке порівнювало понад 16 000 жінок, які приймали ГТ, з більш ніж 8 000 контрольною групою. Було припущено, що сам по собі естроген не підвищує ризик розвитку деменції, хоча схема, що включає естроген і прогестин, дещо підвищує ризик розвитку ХА. Жінки, які перенесли гістеректомію, можуть використовувати тільки естроген, тоді як ті, у кого є матка, приймають прогестин, щоб зменшити ризик раку ендометрія, пов’язаного з естрогеном.

З іншого боку, за словами Мейді, фінське дослідження порівняло 85 000 жінок, яким поставили діагноз ХА, з такою ж кількістю відповідних контрольних груп без такого діагнозу. Застосування пероральної або трансдермальної ГТ було пов’язане з підвищеним ризиком ХА, незалежно від того, чи застосовували жінки лише естрадіол чи комбінацію естроген-гестаген. За словами авторів дослідження, вік на момент початку терапії не був «вирішальним чинником» підвищення ризику ХА, а використання виключно вагінального естрадіолу не мало впливу на ризик ХА.

Жодне обсерваційне дослідження не змогло отримати повну історію впливу ГТ для більшості досліджуваної популяції, зазначила Мейді. Обидва включали жінок віком ≥ 80 років, тому інформація про минуле лікування ГТ — особливо короткочасне — у більшості випадків була недоступна. З цієї причини ймовірна «неправильна класифікація» жінок, які пройшли лікування, що «послабить» потенційний зв’язок між використанням ГТ у менопаузі та деменцією.

Чи можемо ми покладатися на вказівки?

Товариство менопаузи (раніше Північноамериканське товариство менопаузи) оприлюднило заяву щодо ГТ у 2017 році з оновленням у 2022 році, підтверджуючи рекомендацію щодо індивідуального лікування для визначення найбільш підходящого типу ГТ, включаючи дозу, форму, шлях введення та тривалість використання. ГТ рекомендовано переважно жінкам віком до 60 років або протягом 10 років після настання менопаузи.

Відповідно до рекомендацій Товариства менопаузи, переваги лікування вазомоторних симптомів і запобігання втраті кісткової тканини та переломам повинні переважати ризики. Що стосується жінок віком ≥ 60 років або тих, хто розпочинає ГТ більше ніж через 10 років після настання менопаузи, у настановах зазначено, що більші абсолютні ризики судинних захворювань і деменції роблять співвідношення ризик-користь менш сприятливим.

У рекомендаціях Американської академії сімейних лікарів зазначено, що «через потенційні ризики при тривалому застосуванні гормональної терапії лікарі повинні призначати найнижчу ефективну дозу протягом найкоротшого періоду, необхідного для полегшення симптомів».

Мейді припустила, що, зрештою, безпечність навіть короткочасної ГТ, розпочатої в більш молодому віці, не має надійних доказів. Тому вона та її колеги провели дослідження типу «випадок-контроль», щоб конкретно вивчити це.

Розгортання короткострокової ГT з раннім запуском

Як повідомляє Medscape Medical News, дослідження порівняло 5589 випадкових випадків деменції з 55 890 контрольними пацієнтами відповідного віку, визначеними на основі даних, взятих з національного реєстру пацієнтів Данії (у віці 50-60 років у 2000 році).

Середній вік на початку ГТ становив 52 роки як для пацієнтів, так і для контрольної групи, а середня тривалість застосування становила трохи понад 3,5 років. Жінки, які перенесли гістеректомію, були виключені, оскільки двостороння овариектомія та гістеректомія пов’язані з підвищеним ризиком розвитку деменції незалежно від ГТ.

До дати діагностики деменції 32% хворих і 29% контрольної групи отримували комбіновану ГТ з естрогеном і прогестином. Серед усіх об’єднаних користувачів ГТ 66% останнє лікування проходили більш ніж за 8 років до дати діагностики деменції. Лише 8,7% пацієнтів продовжували використовувати ГТ на момент встановлення діагнозу.

Порівняно з жінками, які ніколи не застосовували ГТ, ризик розвитку загальної деменції був на 24% вищий, причому збільшення тривалості використання асоціювалося з підвищеним ризиком. Ті, хто використовував ГТ протягом 1 року або менше, мали 21% підвищений ризик, тоді як ті, хто використовував його протягом ≥ 12 років, мали 74% вищий ризик. Ризик був подібним між режимами безперервної та циклічної ГТ (естроген плюс прогестин, що приймаються щодня, і щоденний естроген з прогестином, який приймається 10-14 днів на місяць відповідно).

Схеми ГТ, що містять лише прогестин або лише вагінальний естроген, не асоціювалися з підвищеним ризиком розвитку деменції.

Інтерпретуйте з обережністю

Шрілата Рагурам, доктор філософії, директор відділу операцій і спеціальних проєктів Асоціації Альцгеймера, висловила занепокоєння з приводу висновку, що ГТ підвищує ризик деменції. У коментарі для Medscape Medical News Рагурам зазначила, що досліджувана популяція була обмежена датськими реєстрами; це «обмежує узагальнення та застосовність результатів, які потребують повторення та підтвердження у більших, більш різноманітних досліджуваних популяціях».

І не можна робити висновки про причинно-наслідковий зв'язок із спостережних досліджень, попередила вона. «Здоров’я мозку не визначається якимось одним ізольованим фактором».

Мейді погодилась, що залишкова плутанина за показаннями ймовірна. «Жінки, які користуються гормональною терапією, можуть мати більш серйозні вазомоторні симптоми та можуть мати схильність як до вазомоторних симптомів, так і до деменції», — припустила вона.

Хара уточнила: «Наявність серйозних симптомів менопаузи, таких як припливи, асоціюється з більшою амілоїдною патологією головного мозку, яка є біологічним маркером хвороби Альцгеймера. Таким чином, ми не можемо виключити можливість того, що жінки, які мають важкі симптоми менопаузи (які частіше приймають ГТ, ніж ті, хто має більш легкі симптоми), мають вищий ризик розвитку деменції, незалежно від використання ГТ», – сказала вона.

Хара також зазначила, що ГТ несе в собі інші ризики, включаючи венозну тромбоемболію, інсульт, ішемічну хворобу серця та деякі види раку. «Деякі з цих впливів на здоров'я судин можуть сприяти ризику розвитку деменції», — припустила вона.

Перегляньте записи заходів, що відбулись в межах Neurology Thursday та слідкуйте за оновленнями!

Редакційна стаття, що супроводжує датське дослідження, співавторами якого є Kejal Kantarci, MD, з клініки Mayo, Рочестер, Міннесота, та JoAnn Manson, MD, MPH, DrPH, з Гарвардської медичної школи, викликала додаткові занепокоєння.

Зокрема, підвищений ризик деменції при застосуванні ГТ менше 1 року є «біологічно неправдоподібним». Насправді зазначають вони, дві третини жінок мають суб’єктивні когнітивні труднощі  під час переходу до менопаузи та можуть відчувати «тимчасове зниження швидкості когнітивної обробки». Ці жінки можуть з більшою ймовірністю шукати ГТ порівняно з жінками, які не відчувають цих симптомів.

Також у коментарях для Medscape Medical News Стефані С. Фаубіон, доктор медичних наук, магістр ділового адміністрування, професор і завідувач кафедри медицини Пенні та Білла Джорджа Центру жіночого здоров’я клініки Мейо, зазначила, що існує велика кількість даних про жінок, які перенесли передчасну менопаузу. «Зрозуміло, що якщо ці жінки не отримують естроген, у них підвищується ризик деменції», — сказала вона.

Вона припустила, що це «все про гіпотезу часу та вік, у якому людина вступає в менопаузу». Більшість даних «показує відсутність шкоди, пов’язаної з ГТ у віці до 65 років, і WHIMS показали підвищений ризик, коли ви починаєте — але не обов’язково, коли продовжуєте — ГТ після 65 років».

Перспективне дослідження

У своїй редакційній статті Кантарчі та Менсон написали, що біомаркери візуалізації мозку можуть допомогти визначити вплив ГТ на патофізіологію деменції на ранній стадії, «роблячи можливою оцінку її впливу на ризик деменції в дослідженнях жінок, які нещодавно перейшли в постменопаузу».

Дійсно, когортне дослідження 2023 року за участю майже 2000 жінок (середній вік 65 років) виявило, що використання ГТ було пов’язане з вищими показниками відстроченої пам’яті та більшими об’ємами енторинального та гіпокампального мозку, як виявлено за допомогою МРТ головного мозку. Ці ділянки уражаються на ранніх стадіях патологічної прогресії ХА. Однак переваги були виявлені лише у носіїв APOE4, і чим раніше був вік початку ГТ, тим більший об’єм гіпокампа. Автори вважають свої висновки підтвердженням «критичного вікна».

«Думай нестандартно»

Мейді закликала практикуючих «думати нестандартно», коли йдеться про лікування «мільйонів [менопаузальних] жінок, які щодня страждають» від припливів.

Вона зазначила, що клінічні рекомендації Датського товариства акушерства та гінекології від 2017 року заохочують 3-місячне випробування втручань у спосіб життя та оцінку ризику серцево-судинних захворювань для жінок із помірними та важкими припливами. Якщо зміни способу життя виявляються неефективними, можна розпочати індивідуальне гормональне лікування, але лише у жінок у пери- та ранньому постменопаузі віком ≤ 65 років.

Хара додала, що існує «багато способів життя, які допомагають підтримувати оптимальне здоров’я мозку». Вона процитувала нещодавно опубліковану доповідь Комісії Ланцет про профілактику, втручання та догляд за деменцією, де детально описано 14 факторів ризику способу життя, які, якщо їх повністю розглянути, можуть запобігти або відстрочити до 45% випадків деменції.

Вона закликала вжити «конкретних кроків» для зниження ризику деменції шляхом усунення цих факторів.

ДЖЕРЕЛО: https://www.medscape.com/

На платформі Accemedin багато цікавого! Аби не пропустити — підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.