Клінічні особливості міастенії з неврологічними та системними аутоімунними захворюваннями

Міастенія гравіс (МГ) — це антитілоопосередковане захворювання з Т-клітинним імунним патогенезом і складною взаємодією між CD4+ Т-клітинами та В-клітинами, що характеризується стомлюванням, м’язовою слабкістю очних, мімічних, бульбарних, дихальних м’язів і м’язів кінцівок. Майже 80-85% випадків МГ пов’язані з антитілами до рецепторів ацетилхоліну (AChR-Abs), які руйнують синаптичну передачу через нервово-м’язове з’єднання. Крім того, у пацієнтів з МГ були виявлені інші аутоантитіла, включаючи антитіла до м’язово-специфічної тирозинкінази (MuSK) і білка, пов’язаного з ліпопротеїновим рецептором (LRP4), які виявляються приблизно у 5% пацієнтів з МГ. AChR належить до активації комплементу IgG1-3 імуноглобуліну G1-комплементу, що активує Abs. Патофізіологія MuSK-MG відрізняється від AChR-MG, оскільки антитілами проти MuSK є IgG4, що не фіксує комплемент. МГ демонструє високу гетерогенність у клінічних ознаках, а також у репертуарі Ат, і МГ поділяють на підгрупи відповідно до віку початку захворювання, типу аутоантитіл, патології тимуса та клінічних проявів.

Переглянте записи семінарів, що пройшли в межах «Ukrainian Neurology Week. Менеджмент болю».

Тимус уражений у більшості пацієнтів з AChR-позитивним МГ; приблизно 70% пацієнтів мають гіперплазію тимуса, 10% тимому, а решта мають нормальний або атрофічний тимус. Тимус є важливим місцем для дозрівання Т-клітин і індукує самостійкість. Дисфункція тимуса не тільки призводить до активації CD4+ Т-клітин і виснажує Т-регуляторні клітини (Tregs). Активовані CD4+ Т-клітини можуть взаємодіяти з В-лімфоцитами для вироблення аутоантитіл, які атакують нервово-м’язові з’єднання, порушують толерантність і індукують аутоімунітет, тоді як Т-хелперні клітини типу 17 (Th17) виробляють інтерлейкін (IL)-17 і індукують запалення та аутоімунітет. IL-12 та IFN-γ, що виробляються клітинами Th1, і IL-4, IL-6 та IL-10, що виробляються клітинами Th2, опосередковують і генерують запальний каскад і виробництво АТ7. Патофізіологічний метаболізм у пацієнтів з МГ змінюється залежно від патології тимуса. У тимомах неопластичні епітеліальні клітини містять м’язово-специфічні антигени та мають властивості антигенпрезентації, окрім аномальної експресії; це включає дефектну експресію аутоімунного регулятора (AIRE), який відповідає за самотолерантність, відсутність міоїдних клітин тимуса, варіабельну експресію смугастого епітопа всіх антигенів, включаючи тайтин, і дефектну генерацію Tregs. Таким чином, селекція тимоцитів і експорт аутореактивних Т-клітин значно впливають. Під час атрофії тимуса адипоцити в тимусі виділяють широкий спектр цитокінів і гормонів, які впливають на функцію тимуса та системного імунітету. Чи розвиток адипоцитів активно, чи пасивно індукує імуностаріння під час інволюції тимуса, залишається неясним. При гіперплазії тимуса вилочкова залоза стає джерелом антитіл AChR, що вказує на наявність зародкових центрів. Поява лімфоїдних фолікулів із зародковими центрами трансформувала роль тимуса від дозрівання Т-клітин до третинного лімфоїдного органу з інтратимічним виробництвом антитіл порівняно з периферичним поколінням у тимомах. У разі імунопосередкованих розладів після тимектомії хірургічна резекція виділяє значну фракцію аутореактивних В-клітин, резидентних тимусів. Проте ті, які мігрували з тимуса, можуть продовжувати спричиняти захворювання, оскільки клони B-клітин, що виробляють аутоантитіла, існують не лише в тимусі, але й можуть заселяти компартменти на периферії. Крім того, розподіл клітин, що продукують аутоантитіла патогенних AChR, в інших анатомічних відділах, крім тимуса, таких як кістковий мозок і лімфатичні вузли, може бути ще однією причиною подальших імуноопосередкованих розладів.

З’являється все більше доказів того, що аутоімунні захворювання зазвичай пов’язані з МГ, причому найбільш частим є аутоімунне захворювання щитовидної залози. Систематичний огляд показав, що загальна частота коморбідних аутоімунних захворювань становила 13%.

При МГ фіксуються ураження центральної нервової системи (ЦНС), включаючи зоровий нейромієліт (NMO), розсіяний склероз (MS), аутоімунний енцефаліт (AE) та запальну міопатію (IM). Хоча поширеність неврологічних аутоімунних супутніх захворювань при МГ низька, існує багато повідомлень про цей зв’язок.

Системні аутоімунні захворювання

Аутоімунне захворювання щитовидної залози (AITD) призводить до аутоагресії проти тиреоїдних антигенів і включає три основні захворювання: гіпертиреоз, викликаний хворобою Грейвса (GD), гіпотиреоз, спричинений тиреоїдитом Хашимото (HT), і пацієнти з еутиреоїдом із позитивним антитиреоїдним антитиреозом. Багато досліджень показали, що AITD найчастіше виникає разом з МГ і впливає на її клінічний перебіг.

AITD є найпоширенішим аутоімунним супутнім захворюванням MG з частотою 10,1%, особливо при EOMG. Найбільш часто асоційованим станом у пацієнтів з МГ із AITD є МГ ока на початку, тоді як генералізований тип зустрічається рідко. Крім того, пацієнти з MГ-AITD як правило, мають легку клінічну картину.

Системний червоний вовчак (СЧВ) є мультисистемним аутоімунним захворюванням з різноманітними проявами, спричиненими наявністю різноманітних аутоантитіл, які викликають хронічне запалення. Поширеність СЧВ при МГ становить 2,2-8,3%, а поширеність МГ при СЧВ становить 1,3%, що значно вище, ніж поширеність МГ у загальній популяції (0,02%). Нещодавно було підкреслено, що підродина α-хемокінів (CXC) бере участь у патогенезі обох розладів.

МГ передувала СЧВ більш ніж вдвічі частіше (62%); обидва захворювання рідко проявляються одночасно. Пацієнти з МГ та СКВ були молодшими, показали вищу поширеність AChR-Ab, отримували більше імунодепресантів, частіше проходили тимектомію та мали більш високий рівень ремісії, ніж у пацієнтів лише з МГ.

Вітиліго — це пігментний розлад, який характеризується білими плямами на шкірі через дисфункцію меланоцитів у шкірі або волоссі. МГ, що співіснує з вітіліго, вперше була визнана Дюрансом у 1971 році. Однак на сьогодні є кілька повідомлень про випадки, коли МГ супроводжувалася вітіліго. Частота вітіліго у хворих на МГ була в 1,3 раза вищою, ніж у загальній популяції. Хоча результати різняться, поширеність МГ у пацієнтів з вітіліго та вітіліго у пацієнтів з МГ становить 0,2% і 1,7% відповідно.

Синдром Шегрена (СШ) — це аутоімунне захворювання, що характеризується ксерофтальмією та ксеростомією, спричиненими лімфоцитарною інфільтрацією ек

зокринних залоз (слинних і слізних залоз). Частота неврологічного ураження, такого як периферична нейропатія, асептичний менінгіт, НМО та РС при СШ, становить до 20%. Однак рідко повідомлялося про співіснування МГ та СШ.

Перніціозна анемія — аутоімунне захворювання, спричинене атрофічним гастритом; він виробляє аутоантитіла проти парієтальних клітин шлунка або внутрішніх факторів. Це погіршує засвоєння вітаміну B12. Неврологічні розлади зазвичай супроводжуються підгострою комбінованою латеральною дегенерацією. Однак є кілька повідомлень про випадки співіснування МГ і перніціозної анемії.

МГ також співіснує з іншими аутоімунними захворюваннями, такими як ревматоїдний артрит, аутоімунна гемолітична анемія, аутоімунний гепатит, псоріаз, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура та склеродермія; однак про це рідко повідомляють. Крім того, аутоантитіла, такі як ANA та анти-ds-ДНК, можуть бути виявлені в МГ без клінічних ознак пов’язаного СШ і можуть бути маркером пізнього розвитку аутоімунного захворювання у деяких пацієнтів. Пацієнтам з МГ рекомендовано тестування на тиреоїдні АТ.

Більшість із цих пацієнтів мають очну або легку генералізовану МГ. Вилочкова залоза виявилася нормальною у більшості пацієнтів з LRP4-асоційованим МГ. Рідко повідомлялося про появу аутоімунних захворювань у пацієнтів з LRP4-MG, тоді як антибіотики LRP4 були виявлені у 23,4% пацієнтів з бічним аміотрофічним склерозом.

На підставі наведених вище висновків ми виявили, що AChR-MG має вищу частоту коморбідних аутоімунних захворювань, ніж MuSK-MG і LRP4-MG, що узгоджується з результатами дослідження Ши. Аутоімунні захворювання були більш поширеними у пацієнтів з ЕММГ, ніж у пацієнтів з ЛОМГ. Крім того, частота супутніх аутоімунних захворювань у пацієнтів з МГ становить приблизно 13%. Захворювання щитовидної залози були найпоширенішими системними аутоімунними захворюваннями разом із СЧВ та вітіліго. Було виявлено, що інші аутоімунні захворювання, такі як СС, ревматоїдний артрит, аутоімунна гемолітична анемія, перніціозна анемія, аутоімунний гепатит, псоріаз, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура та склеродермія, співіснують з МГ. Згідно з попередніми звітами, було виявлено унікальний зв’язок між очною МГ та AITD. Крім того, наше дослідження надає докази того, що вітіліго було більш поширеним супутнім захворюванням, яке виникало з аутоімунними захворюваннями, ніж раніше повідомлялося про огляди, і це слід враховувати в клінічній практиці. Частка MGFA I типу на початку при MG, що супроводжується аутоімунними захворюваннями, була вищою, ніж у MG без аутоімунних захворювань, що вказує на те, що супутні захворювання мають легкий перебіг. Крім того, аутоімунні захворювання частіше розвиваються у жінок, ніж у чоловіків.

Висновок

Цей огляд надає докази зв’язку між МГ та кількома коморбідними аутоімунними захворюваннями. Серед цих супутніх аутоімунних захворювань, захворювання щитовидної залози при аутоімунних захворюваннях і НМО при неврологічних аутоімунних захворюваннях є найбільш поширеними та добре встановленими. Пацієнти з МГ, ускладненою аутоімунними захворюваннями, мали тенденцію до незначних клінічних проявів. Навпаки, клінічний перебіг неврологічних аутоімунних захворювань був тяжким, і ми спостерігали різницю в комбінованих неврологічних аутоімунних захворюваннях між групами EOMG та LOMG. Неврологічні аутоімунні захворювання зазвичай поєднуються з тимомою або гіперплазією тимуса і виникають найчастіше після МГ. Одночасне виникнення МГ та аутоімунних захворювань можна пояснити подібними імунологічними механізмами, що включають різні мішені та загальну генетичну схильність. Однак механізми, що лежать в основі коморбідних аутоімунних захворювань при МГ, залишаються неясними і потребують подальшого дослідження. Для підтвердження висновків цього дослідження необхідне багатоцентрове дослідження пацієнтів з МГ.

ДЖЕРЕЛО: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/