Скасування антикоагуляції при внутрішньочерепному крововиливі

ВСТУП

Внутрішньочерепний крововилив, який включає внутрішньомозкові, внутрішньошлуночкові, субарахноїдальні, субдуральні та епідуральні кровотечі, є потенційно руйнівним явищем, пов’язаним з антикоагулянтною терапією. Скасування антикоагулянтів у пацієнтів із внутрішньочерепним крововиливом, пов’язаним із застосуванням антикоагулянтів, є невідкладною медичною допомогою, оскільки антикоагулянт пов’язаний із більшим зростанням гематоми, погіршенням неврологічного стану та підвищеним ризиком смерті та серйозної інвалідності порівняно з відсутністю антикоагулянтів.

У цій темі обговорюється скасування антикоагулянтів у пацієнтів із внутрішньочерепним крововиливом, пов’язаним із застосуванням антикоагулянтів.

Перегляньте записи заходів, що пройшли в межах  Ukrainian Anesthesiology Week.

ТЕРМІНОВА ОЦІНКА

Мета обстеження полягає в тому, щоб якнайшвидше задокументувати за допомогою візуалізації головного мозку, чи є симптоми пацієнта спричиненими внутрішньочерепною кровотечею, а не іншою причиною, такою як отруєння (пов’язане зі спробою самогубства чи іншим токсичним впливом), енцефалопатія або ішемія; підтвердити, що пацієнт дійсно приймає антикоагулянт; і визначити, якому антикоагулянту відповідає.

Ми вимагаємо термінового обстеження неврологом та/або нейрохірургом (та бригадою лікування інсульту, якщо є), якщо у пацієнта є підозра на внутрішньочерепний крововилив.

Лабораторне тестування на антикоагулянтний статус і візуалізацію головного мозку слід отримати негайно, повідомивши лабораторію та радіологічне відділення про екстрений характер тестування та візуалізації. Під час огляду пацієнта та забору крові для лабораторних досліджень можна отримати історію хвороби. Часто невропатолог або бригада інсульту може зустрітися з пацієнтом у радіологічному відділенні та переглянути зображення під час їх отримання або переглянути їх одразу після цього.

Швидка клінічна оцінка  —  ми швидко отримуємо відповідний анамнез, який включає початок симптомів, основні неврологічні відхилення, який антикоагулянт і дозу приймає пацієнт і за якими показаннями, а також коли він прийняв останню дозу.

• Прояв симптомів. Пацієнти з симптоматичним внутрішньочерепним крововиливом зазвичай мають гострий початок неврологічного порушення, що відповідає інсульту, хоча деякі пацієнти з субарахноїдальним крововиливом (САК) можуть бути неврологічно неушкодженими та проявлятися ізольованим раптовим сильним головним болем.

Субдуральна гематома на фоні антикоагулянтів може спочатку проявлятися гострим неврологічним погіршенням або більш легкими симптомами, залежно від розміру та гостроти.

Клінічні прояви епідуральної гематоми (ЕДГ) дуже варіабельні і включають порушення свідомості, головний біль, блювоту, сонливість, сплутаність свідомості, афазію, судоми та геміпарез. Деякі пацієнти з гострою ЕДГ і транзиторною втратою свідомості мають «світлий інтервал» з відновленням свідомості з наступним погіршенням через збільшення гематоми.

Симптоми внутрішньочерепного крововиливу можуть включати головний біль, нудоту, блювоту або неврологічні розлади. Важливо розрізняти симптоматичний крововилив і крововилив, випадково виявлений при нейровізуалізації; обидва є потенційно клінічно серйозними, але терміновість і агресивність, необхідні для лікування симптоматичної кровотечі, можуть бути більшими, ніж у випадку випадково виявленої субдуральної кровотечі, яка вже може бути стабілізована або вирішена.

Додаткові деталі прояву та діагностики внутрішньочерепного крововиливу розглядаються окремо за етіологією:

• Внутрішньомозковий крововилив
• Внутрішньошлуночковий крововилив
• Субарахноїдальний крововилив
• Субдуральна гематома
• Епідуральна гематома

• Травма – ми запитуємо, чи була пряма травма голови. Якщо пацієнт отримав травму внаслідок ДТП або іншої травми (наприклад, падіння), ми визначаємо, наскільки швидко рухався транспортний засіб і чи почалося неврологічне погіршення до чи після аварії. Якщо пацієнт впав, визначаємо відстань падіння.
• Антикоагулянт та інші ліки – ми запитуємо назву антикоагулянту та підтверджуємо, що він збігається з тим, що вказаний у медичній карті. Ми також запитуємо, чи приймає пацієнт інші ліки, які можуть вплинути на гемостаз, такі як антиагреганти (наприклад, аспірин, клопідогрель) або ліки, які можуть впливати на метаболізм їхнього антикоагулянту. У таблицях наведено приклади лікарських взаємодій варфарину:

Ліки, що перешкоджають дії варфарину

 і прямих пероральних антикоагулянтів

Фармакокінетика та лікарська взаємодія прямих пероральних антикоагулянтів

• Доза та час – слід оцінити показання до антикоагулянту, оскільки це допомагає підтвердити конкретний агент, дозу та ризик тромбозу в разі припинення або скасування антикоагулянту. Запитуємо, яку дозу антикоагулянту приймає пацієнт і коли приймав останню дозу. Кількість та час останньої прийнятої дози можуть вплинути на те, чи необхідна відміна, і, особливо для інактивованого фактору згортання крові Xa. Ми також оцінюємо, чи можливо, що пацієнт може отримати антикоагулянт у більшому ступені, ніж очікувалося, при звичайному дозуванні. Це включає опитування про те, як вони приймають антикоагулянт, щоб переконатися в можливому передозуванні або неправильному дозуванні. Для пацієнтів, які приймають варфарин, ми запитуємо про час і результат останнього міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).
• Супутні захворювання – ми запитуємо, чи є у людини захворювання нирок або печінки, яке може вплинути на кліренс або метаболізм DOAC, а також будь-яка супутня інфекція, яка може вплинути на МНВ для варфарину. Розлади, які змінюють шлунково-кишкову абсорбцію ліків, можуть пояснити відсутність антикоагулянтного ефекту в деяких випадках. Супутня уремія або тромбоцитопенія може збільшити ризик кровотечі.

Основний стан, що потребує антикоагуляції, також може бути фактором у прийнятті рішення, особливо для тих, хто має найвищий ризик тромбоемболічних ускладнень (нещодавня легенева емболія, механічний клапан серця).

Пацієнти з неврологічним дефіцитом середнього та тяжкого ступеня внаслідок гострого інсульту можуть бути не в змозі надати перевірений анамнез. У таких випадках важливо ознайомитися з медичною картою пацієнта та запитати членів сім’ї, друзів та опікунів, чи приймає пацієнт антикоагулянт, і якщо так, то коли його востаннє вводили. У деяких випадках доцільно запитати, чи була ймовірна спроба самогубства. Якщо анамнезу немає, ми ґрунтуємося на результатах коагулограми та візуалізації.

Нейровізуалізація  —  як зазначалося вище, нейровізуалізація проводиться в осіб, які приймають антикоагулянт, у яких виникають симптоми, що відповідають внутрішньочерепній кровотечі, включаючи головний біль, нудоту, блювання або неврологічні дефекти. Потреба в втручанні може бути більш терміновою для пацієнтів із симптоматичною кровотечею, ніж для тих, у кого випадково виявлена ​​кровотеча.

Гострий внутрішньочерепний крововилив необхідно підтвердити за допомогою нейровізуалізації, як правило, за допомогою термінової безконтрастної комп’ютерної томографії (КТ) або, рідше, за допомогою магнітно-резонансної томографії (МРТ), перш ніж проводити втручання для скасування антикоагуляції. Неможливо відрізнити кровотечу від ішемії лише за анамнезом та фізикальним оглядом. Це особливо вірно для пацієнтів з фібриляцією передсердь, які мають підвищений ризик ішемічного інсульту, але це стосується всіх людей. Наприклад, неврологічні симптоми після ДТП можуть бути спричинені травматичним внутрішньочерепним крововиливом або ішемічним інсультом, що призводить до втрати контролю над транспортним засобом.

У деяких випадках, коли затримка в отриманні внутрішньочерепного зображення може бути небезпечною для життя, клініцисти можуть прийняти рішення про емпіричне лікування; це складне рішення, яке зважує ризики та переваги емпіричного лікування та відкладення терапії для підтвердження діагнозу. Як приклад, скасування антикоагулянтів може бути доцільним для особи з травмою голови, яка має набряк зорового нерва і для якого немає можливості візуалізації мозку. Однак набряк зорового нерва має причини, окрім ICH, і сам по собі (без візуалізації мозку) не є достатнім доказом для відновлення.

Лабораторне тестування  —  ми проводимо такі тести якомога швидше:

• Усі пацієнти – з МНВ, активованим частковим тромбопластиновим часом (аЧТЧ) і розгорнутим аналізом крові (ЗАК) з кількістю тромбоцитів.
• Пацієнти на дабігатрані – тромбіновий час (ТЧ); Розведений тромбіновий час (dTT) або час згортання екарину (ECT) можуть бути виконані, але вони не є широко доступними. Слід також виміряти рівень креатиніну в сироватці крові та розрахувати кліренс креатиніну, оскільки дабігатран переважно виводиться через нирковий кліренс.
• Пацієнти, які приймають пероральний інгібітор фактора Ха або низькомолекулярний (НМ) гепарин – активність проти фактора Ха, креатинін і розрахований кліренс креатиніну.
• Вибрані пацієнти – тести функції печінки, базова метаболічна панель та інші тести для вирішення підозрілих супутніх захворювань або інших причин неврологічного погіршення.

ТЧ та активність проти фактора Ха можуть бути доступними не в усіх установах, хоча більшість лікарень можуть проводити ТЧ.

Визначити кількість тромбоцитів важливо, щоб переконатися, що у пацієнта немає супутньої тромбоцитопенії, яка може сприяти кровотечі.

Корисність цих коагуляційних тестів залежить від антикоагулянту:

Очікуваний ефект антикоагулянтів на тести згортання крові, які зазвичай використовуються, підсумовано в таблиці

Для варфарину ступінь подовження МНВ під час ВЧК, пов’язаного з варфарином, корелює з початковим розміром гематоми, прогресуючим збільшенням гематоми після госпіталізації, функціональним результатом і смертністю. Більшість епізодів ВЧК, пов’язаних із застосуванням варфарину, виникають у пацієнтів із терапевтичним рівнем антикоагуляції (МНВ від 2,0 до 3,5). Однак навіть пацієнти з терапевтичним МНВ можуть мати підвищений ризик кровотечі, особливо у пацієнтів старше 70 років.

Хоча подібні дані не були отримані для всіх інших антикоагулянтів, імовірно, що інтенсивність антикоагулянтного ефекту корелює з тяжкістю внутрішньомозкової кровотечі, і що будь-який рівень антикоагулянту піддає пацієнта ризику несприятливих наслідків внутрішньочерепної кровотечі порівняно з відсутністю антикоагулянтів.

ПОКАЗАННЯ ДО РЕВЕРСІЇ ТА ЦІЛІ ЛІКУВАННЯ

Гострий внутрішньочерепний крововилив

Невідкладна відміна антикоагулянтів показана пацієнтам з гострим внутрішньомозковим, внутрішньошлуночковим, субарахноїдальним або субдуральним крововиливом, пов'язаним з активною антикоагулянтною терапією. Такі крововиливи загрожують життю, незалежно від їхнього обсягу на початковій візуалізації, оскільки триваюча кровотеча може призвести до неврологічного погіршення, підвищення внутрішньочерепного тиску та поганих результатів або смерті.

Винятки

Термінова реверсія може не бути необхідною для клінічно стабільного пацієнта з невеликим хронічним субдуральним крововиливом без ознак підвищеного внутрішньочерепного тиску. У такому випадку необхідно зважити користь від скасування антикоагуляції проти ризику тромбозу.

Реверсія антикоагулянтів

Скасування антикоагулянтів доцільне тільки після підтвердження внутрішньомозкової кровотечі за допомогою візуалізації. Емпіричне лікування без підтвердження не рекомендується через ризик тромбозу від реверсивних агентів.

Цілі лікування

Основні цілі лікування включають швидке усунення антикоагулянтних ефектів і підтримку цього ефекту протягом мінімум 72 годин для обмеження кровотечі. Зростання гематоми в перші 24 години після внутрішньочерепного крововиливу є незалежним предиктором смертності та поганого результату.

Контроль артеріального тиску

Контроль артеріального тиску разом із реверсією антикоагуляції покращує результати лікування. Зниження МНВ до <1.3 і контроль тиску <160 мм рт. ст. протягом чотирьох годин після госпіталізації знижують ризик збільшення гематоми й внутрішньолікарняної смертності.

Люмбальна пункція при підозрі на субарахноїдальний крововилив

Антикоагулянтну терапію слід скасувати для пацієнтів, яким потрібна люмбальна пункція для виключення субарахноїдального крововиливу. Антикоагуляція протипоказана при люмбальній пункції.

ЗАГАЛЬНІ ЗАХОДИ ДЛЯ ВСІХ АНТИКОАГУЛЯНТІВ

Припинення антитромботичної терапії

Необхідно припинити приймання усіх антикоагулянтів і антиагрегантів, включаючи антикоагулянт, який пацієнт вже приймає, і уникати призначення інших антикоагулянтів, таких як гепарин або низькомолекулярний гепарин для профілактики венозної тромбоемболії.

Госпіталізація до відділення інтенсивної терапії

Пацієнти з гострим внутрішньочерепним крововиливом, спричиненим антикоагулянтами, повинні перебувати у відділенні інтенсивної терапії для частих неврологічних перевірок і моніторингу гемодинаміки.

Контроль артеріального тиску

Підвищений артеріальний тиск може сприяти розширенню гематоми у пацієнтів із внутрішньомозковим крововиливом. Систолічний тиск слід підтримувати нижче 140 мм рт. ст. для ВЧК і нижче 160 мм рт. ст. для субарахноїдального крововиливу. Антигіпертензивні засоби призначають тим, у кого систолічний тиск перевищує 150 мм рт. ст.

Інше підтримуюче лікування

Включає регулярну оцінку гемодинамічного статусу, дихальних шляхів, оптимізацію температури тіла, рН і електролітного балансу. Рідко може знадобитися переливання крові, наприклад, тромбоцитів при тромбоцитопенії або еритроцитів при анемії.

Обмежена роль трансфузії тромбоцитів

Переливання тромбоцитів зазвичай не показано при внутрішньочерепній кровотечі, навіть пацієнтам, які отримують супутню антитромбоцитарну терапію. Винятки становлять пацієнти з тромбоцитопенією (кількість тромбоцитів <100 000/мкл) або з відомими розладами функції тромбоцитів.

Neurology Thursday повернулись! Перегляньте записи заходів, що завершились та не забудьте зареєструватись на ті, що ще будуть!

СТРАТЕГІЯ ЗМІНИ ДЛЯ СПЕЦИФІЧНИХ АНТИКОАГУЛЯНТІВ

Зворотний засіб залежить від того, який антикоагулянт приймає пацієнт. Це повинно бути підтверджено анамнезом і в деяких випадках результатами коагулограми.

Як зазначалося вище, скасування слід проводити якомога швидше, але це слід робити лише тоді, коли внутрішньомозкова кровотеча задокументовано, щоб уникнути без потреби призначення потенційно протромботичних препаратів людині з підвищеним ризиком тромбозу.

Наш підхід щодо конкретних антикоагулянтів (викладений у наступних розділах) значною мірою узгоджується із загальними рекомендаціями щодо скасування антикоагулянтів у разі важкої кровотечі, а також рекомендаціями, специфічними для геморагічного інсульту.

Варфарин.Внутрішньочерепну кровотечу, пов’язану з антикоагулянтом варфарином, слід лікувати за допомогою швидкого джерела функціональних факторів згортання крові, а також вітаміну К, щоб забезпечити ендогенне вироблення функціональних вітамін К-залежних факторів.

Варфарин діє, перешкоджаючи карбоксилуванню вітамін К-залежних факторів згортання крові (фактори II [протромбін], VII, IX та X). Карбоксилювання цих факторів має важливе значення для їх функціонування. Основним засобом швидкого відновлення варфарину є заміна цих повністю функціональних факторів. Найбільш швидкодіючим джерелом функціональних факторів є концентрат 4-факторного протромбінового комплексу (4-фактор PCC).

Переконливі докази антикоагуляції варфарину базуються на подовженому протромбіновому часі (ПЧ) і міжнародному нормалізованому відношенні (МНВ) за межами нормального діапазону (≥1,4 у більшості випадків).

Скасування та стратегія моніторингу. Наш підхід (описаний у наступних розділах) подібний до рекомендацій 2022 року від Американської кардіологічної асоціації (AHA)/Американської асоціації інсульту (ASA), до рекомендацій 2018 року від Американського товариства гематології (ASH) та настанови 2012 року від Американського коледжу, які рекомендують наступне для серйозних або небезпечних для життя кровотеч, пов’язаних із застосуванням:

• Приберіть варфарин. Ми також переконуємося, що прийом варфарину припинено, і що це чітко вказано в медичній карті.
• Провести 4-факторний PCC; якщо PCC недоступний, можна використовувати плазмовий продукт, такий як свіжозаморожена плазма (FFP) або розморожена плазма.
• Введіть внутрішньовенно вітамін К.

Ефекти цих методів лікування підсумовані в таблиці:

Скасування антикоагуляції при кровотечі, пов’язаній із застосуванням варфарину

На огляд кровотечі, пов’язаної з прийманням варфарину, представлений окремо.

Ми повторно перевіряємо ПТ/МНВ приблизно через 30 хвилин після введення PCC (або плазми) і періодично після цього (наприклад, INR перевіряємо кожні чотири-шість годин протягом перших 24 годин, а потім перевіряємо щодня протягом кількох днів), щоб переконатися, що INR став нормальним (<1,4 у більшості лабораторій) і підтримується в межах норми.

Якщо МНВ залишається підвищеним, можуть бути призначені додаткові дози PCC або плазми.

Зворотний агент  —  Для варфарино-асоційованого внутрішньомозкового крововиливу (ВМК) ми рекомендуємо звернення за допомогою концентрату 4-факторного протромбінового комплексу (4-фактор PCC), а не плазми. Варіанти, якщо 4-факторний PCC недоступний, включає 3-факторний PCC, доповнений джерелом фактора VII, таким як рекомбінантний активований фактор VII (rFVIIa), або плазмовий продукт, такий як свіжозаморожена плазма або розморожена плазма. Однак використання плазми може сповільнювати реверсію варфарину, що призводить до більшого ризику ускладнень розширення гематоми та може викликати реакцію на переливання.

Загалом ми не рекомендуємо використовувати лише rFVIIa для лікування ВМК, пов’язаного з варфарином, оскільки він не замінює факторів II, IX або X і може створити хибне відчуття безпеки, нормалізуючи МНВ без повної скасовування ефекту варфарину. rFVIIa діє швидко (наприклад, нормалізація МНВ протягом 10 хвилин), але період напіввиведення становить лише дві-три години, і буде потрібно повторне дозування або введення іншого продукту. Попри те, що МНВ швидко нормалізується за допомогою rFVIIa, ризик кровотечі може зберігатися через дисфункцію інших вітамін К-залежних факторів. Таким чином, нормальне МНВ може викликати помилкове відчуття безпеки та позбавити пацієнта інших, більш ефективних методів лікування. Крім того, 4-факторний PCC, ймовірно, має менший ризик тромбозу, ніж продукти, що містять активовані фактори (rFVIIa або активований PCC, який містить активований фактор VII).

Концентрат протромбінового комплексу  —  усі чотири вітамін К-залежні фактори присутні в 4-факторному PCC, який можна швидко вводити в невеликому обсязі. Таким чином, 4-факторний PCC є кращим лікуванням. Підтверджуючі докази наведено нижче.

Усі заклади, які лікують пацієнтів із кровотечею, спричиненою прийманням антикоагулянтів, повинні мати 4-факторний PCC.

Доступні стратегії заміни факторів представлені в порядку переваги; Разом з вітаміном K слід використовувати тільки один із них :

• 4-факторний PCC – ми зазвичай надаємо 4-факторний PCC як початкову фіксовану дозу 1500 до 2000 міжнародних одиниць зі швидкістю 100 одиниць/хвилину.. Фіксовані дози PCC можуть бути легшими з точки зору матеріально-технічного забезпечення та доставлення в надзвичайних ситуаціях, але додаткові дози PCC можуть знадобитися для тих, хто має ВМК, пов’язаний із застосуванням варфарину, і мають вищий МНВ (>3).
• Крім того, початкова доза може бути розрахована за масою тіла та МНВ. Якщо використовується дозування на основі ваги або МНВ, слід дотримуватися протоколів установи. Приклад: 25 одиниць/кг для 2-4 МНВ; 35 одиниць/кг для 4-6 індійських рупій; і 50 одиниць/кг для МНВ >6, з максимальною дозою 5000 одиниць.
• У рандомізованому дослідженні за участю 199 пацієнтів із екстракраніальною кровотечею, пов’язаною з варфарином, швидкість ефективного гемостазу в тих, хто отримував початкову фіксовану дозу PCC (1000 одиниць), була подібною до тих, яким призначено розраховану дозу, яка включала масу тіла та МНВ (87 проти 90 відсотків). Середня початкова доза в групі розрахункової дози становила 1750 одиниць. Додаткову дозу PCC дали чотирьом пацієнтам у групі фіксованої дози порівняно з одним у групі на основі ваги, але час від дверей до голки був коротшим у групі фіксованої дози (109 проти 142 хвилин). Частка пацієнтів у кожній групі, які досягли МНВ ≤2,0 протягом 60 хвилин, була подібною (91 проти 92 відсотків).
• 3-факторний PCC плюс добавка – якщо 4-факторний PCC недоступний, можна використовувати 3-факторний PCC. Однак 3-фактор PCC не містить фактора VII. Тому більшість експертів рекомендують доповнювати 3-факторний PCC rFVIIa у дозі 20 мкг/кг або плазму (наприклад, FFP, дві одиниці).

Якщо rFVIIa використовується як доповнення до 3-факторного PCC, ми віддаємо перевагу нижчій дозі (20 мкг/кг), а не вищим дозам. Це базується на даних рандомізованого дослідження за участю 841 пацієнта зі спонтанним ВГК (не пов’язаним з варфарином), у якому порівнювали дві дози rFVIIa (80 і 20 мкг/кг) з плацебо; PCC не вводили. Первинний результат (тяжка інвалідність або смерть) був подібним у трьох групах, попри меншу кількість крововиливів у тих, хто отримував rFVIIa. Загалом тромбоемболічні явища були подібними в трьох групах, але важкі явища (наприклад, церебральний інфаркт, інфаркт міокарда [ІМ]) були більш поширеними у тих, хто отримував високі дози rFVIIa, порівняно з плацебо (8 проти 4 відсотків).

• Активований PCC – активований PCC (aPCC) містить фактори II, VII, IX і X; фактор VII в основному присутній в активованій формі (VIIa). Єдиним доступним aPCC є обхідна активність інгібітора фактора восьми (FEIBA). FEIBA зазвичай не використовується для реверсії антикоагуляції варфарину, оскільки активований фактор VII є потенційно більш протромботичним порівняно з фактором VII у 4-факторному PCC (обговорюваному вище), який не перебуває в активованому стані. Проте ретроспективні дані свідчать про те, що лікування FEIBA не підвищує ризик тромботичних подій порівняно з плазмовими препаратами.

Продукти плазми, якщо PCC недоступний  —  Якщо концентрат протромбінового комплексу (PCC) недоступний, продукт плазми (наприклад, FFP, розморожена плазма) можна використовувати для забезпечення факторів згортання. Однак плазма потребує значно більшого об’єму введення, що часто затримує час до нормалізації МНВ, протягом якого може тривати розширення кровотечі. Це було продемонстровано на серії з 45 пацієнтів з ВМК, у яких середній часовий інтервал між надходженням у відділення нейроінтенсивної терапії та нормалізацієюМНВ за допомогою FFP становив 30 годин (діапазон: від 14 до 50 годин). Таким чином, плазма не є дуже ефективним втручанням для зменшення розширення крововиливу.

Плазма також несе ризик реакцій переливання. Розумний підхід полягає в тому, щоб дати дві одиниці плазми, повторно перевірити МНВ і, якщо необхідно, дати додаткові одиниці. Швидкість інфузії плазми залежить від здатності пацієнта переносити об’ємне навантаження.

СЗП та інші плазмові продукти, такі як розморожена плазма, однаково ефективні в усуненні ефектів антикоагулянтів і вважаються взаємозамінними. Розморожена плазма (FFP, яка зберігалася в холодильнику при температурі від 1 до 6 градусів Цельсія) має перевагу в тому, що вона доступна для негайного використання. Вісім одиниць (2 літри) СЗП або розмороженої плазми часто потрібні для повного скасування антикоагуляції у пацієнтів, які отримують варфарин або інші антагоністи вітаміну К; загальна кількість необхідних одиниць залежить від ступеня подовження МНВ.

Ефективність PCC порівняно з плазмою.  Концентрати  протромбінового комплексу (PCC) нормалізують МНВ швидше, ніж інфузія плазми або окремого вітаміну К, часто протягом 10 хвилин після введення. Однак вітамін K слід вводити одночасно, оскільки ефект PCC є минущим (години).

Докази, що підтверджують використання 4-факторного PCC при внутрішньочерепній кровотечі, пов’язаній із застосуванням варфарину, здебільшого складаються з невеликих рандомізованих досліджень та обсерваційних досліджень при ВМК.

Звіти про випадки свідчать про те, що неповна корекція МНВ пов’язана з клінічним погіршенням у пацієнтів, які отримували РСС. Обсерваційні дослідження показують, що в деяких випадках МНВ може продовжувати розширюватися навіть у пацієнтів, у яких антикоагулянтну терапію скасовано, хоча більш швидка реверсія при PCC корелює з меншим ризиком розширення.

Тромботичні події ускладнюють інфузію PCC, але цей ризик важко оцінити кількісно через різні препарати, дози та різні популяції пацієнтів у наявних звітах. Серед більшості серій тромботичні ускладнення виникали у 1,5-10 відсотків пацієнтів. Ризик може бути значно вищим у осіб з протезами серцевих клапанів або клапанними захворюваннями серця.

Внутрішньовенне введення вітаміну K  —  вітамін K слід вводити, оскільки період напіврозпаду PCC дуже короткий (годин).

Вітамін K 10 мг вводять шляхом повільної внутрішньовенної інфузії, не швидше 1 мг/хв, щоб мінімізувати ризик анафілаксії. Якщо МНВ становить ≤1,5, за бажанням можна призначити меншу дозу (наприклад, 5 мг). Вплив вітаміну К на МНВ триває приблизно від 12 до 24 годин; таким чином, усі пацієнти також повинні отримувати PCC.

Внутрішньовенне введення вітаміну К є кращим перед пероральним або підшкірним введенням, оскільки це призводить до більш швидкої корекції МНВ і тому, що пероральне введення може бути проблематичним у разі неврологічного дефіциту або станів, які впливають на шлунково-кишкову абсорбцію. Вітамін К перорально можна застосовувати особам, які не сплять і мають нормальну функцію шлунково-кишкового тракту.

Введення вітаміну К можна повторювати кожні 12 годин при стійкому підвищенні МНВ, і для оцінки цієї потреби слід отримувати щоденне МНВ.

Дабігатран  —  внутрішньочерепну кровотечу, пов’язану з дабігатраном, можна лікувати ідаруцизумабом або aPCC. Ми переконуємося, що дабігатран було припинено, і це чітко вказано в медичній карті.

Переконливі докази антикоагуляції дабігатрану можуть ґрунтуватися на клінічній історії приймання всередину протягом останніх 3,5 дні та/або лабораторних доказах ефекту дабігатрану (наприклад, подовжений активований частковий тромбопластиновий час (aЧТЧ), тромбіновий час (TЧ), або час згортання екарину (ECT)). АЧТЧ у нормальному діапазоні не можна використовувати для виправдання припинення приймання ідаруцизумабу, оскільки ефект препарату все ще може бути присутнім. Однак ідаруцизумаб не слід призначати пацієнтам із нормальним ТЧ, та/або ЕСТ.

Ідаруцизумаб  —  І є екстреним засобом для відновлення дабігатрану. Це фрагмент моноклонального антитіла проти дабігатрану.

Пацієнтам із гострим внутрішньочерепним крововиливом і переконливими доказами антикоагуляції дабігатрану ми пропонуємо ідаруцизумаб, якщо він доступний, а не препарати факторів згортання (aPCC, PCC або плазма).

Доза ідаруцизумабу становить 5 грамів (два флакони по 2,5 грама), які вводять у вигляді двох послідовних інфузій або у вигляді болюса (тобто введення обох флаконів поспіль за допомогою шприца). Повторне дозування, як правило, не потрібне, але може бути доцільним в окремих випадках (наприклад, передозування, стійке тривале аЧТЧ), хоча дані обмежені.

Ми не поєднуємо ідаруцизумаб з іншими прогемостатичними продуктами, такими як PCC, aPCC або rFVIIa.

Лікування ідаруцизумабом може бути пов’язане з тромбозом через основні фактори ризику тромбоутворення у пацієнта.

Альтернативні варіанти

Активований PCC  —  Якщо ідаруцизумаб недоступний, ми пропонуємо вводити концентрат активованого протромбінового комплексу (aPCC) у дозі від 50 до 80 одиниць/кг. Активований фактор VII у цьому продукті активує вільний фактор X і може бути достатнім для обходу дабігатрану та сприяння згортанню крові.

Якщо aPCC недоступний, розумним буде 4-факторний або 3-факторний PCC у дозі 50 одиниць/кг. Трифакторний PCC може бути доповнений rFVIIa або плазмою. Дозування цих добавок описано вище.

Активоване вугілля та діаліз. Неабсорбований дабігатран можна вивести зі шлунково-кишкового тракту за допомогою перорального активованого вугілля. Зазвичай це доцільно, якщо остання доза була прийнята протягом попередніх двох годин. Дозування та протипоказання представлені окремо.

Дабігатран також можна видалити за допомогою гемодіалізу, якщо спеціаліст-консультант вважає, що це буде корисно.

Ці втручання обговорюються більш детально окремо.

Апіксабан, едоксабан і ривароксабан. Внутрішньочерепну кровотечу, пов’язану з прямим пероральним інгібітором фактора Ха  (апіксабан , едоксабан або ривароксабан), можна лікувати андексанет альфа (реверсивний засіб для інгібіторів фактора Ха) або 4-факторним PCC. Ми переконуємося, що інгібітор фактора Ха було припинено і що це чітко зазначено в медичній карті.

Переконливі докази антикоагуляції інгібіторів фактора Ха можуть ґрунтуватися на клінічній історії приймання протягом п’яти періодів напіврозпаду та/або лабораторних доказах антикоагулянтного ефекту (наприклад, підвищена активність проти фактора Ха, ідеально відкалібрована для конкретного препарату). ПЧ, аЧТЧ і анти-Ха, відкалібровані для інших препаратів, можуть бути корисними, якщо вони ненормальні, але менш надійні.

Період напіввиведення цих препаратів коливається приблизно від 6 до 17 годин, але може бути довшим у разі порушення функції нирок та супутнього лікування. Фармакодинаміка цих засобів обговорюється окремо.

Варіанти реверсивних препаратів  —  для пацієнтів із гострим внутрішньочерепним крововиливом і переконливими доказами антикоагуляції пероральним інгібітором фактора Ха ми пропонуємо або андексанет альфа, або 4-факторний PCC, залежно від тяжкості крововиливу, місцевих протоколів і доступності. Андексанет відновлює гемостаз і зменшує розширення гематоми ефективніше, ніж PCC, але це пов'язано з більш високим тромботичним ризиком, особливо ішемічного інсульту та інфаркту міокарда.

Андексанет альфа для скасування прямих пероральних інгібіторів фактора Ха  —  є агентом для екстреного скасування інгібіторів фактора Ха. Це рекомбінантно отримана каталітично неактивна форма фактора Ха, яка діє як «приманка» для зв’язування та секвестрування антикоагулянту-інгібітора фактора Ха.

Андексанет альфа дають в одному з двох рівнів дозування на основі дози та часу введення інгібітора фактора Ха.

• Низьку дозу вводять у вигляді болюсу 400 мг зі швидкістю 30 мг/хв протягом 15 хвилин з подальшою інфузією 480 мг зі швидкістю 4 мг/хв протягом до 120 хвилин. Це використовується у пацієнтів, які отримували меншу дозу інгібітору фактора Ха (наприклад, ривароксабан ≤10 мг, апіксабан ≤5 мг або едоксабан ≤30 мг) або якщо минуло вісім годин або більше після останньої дози інгібітору фактора Ха.
• Високу дозу вводять у вигляді болюсу 800 мг зі швидкістю 30 мг/хв протягом 30 хвилин з подальшою інфузією 960 мг зі швидкістю 8 мг/хв протягом до 120 хвилин. Це використовується для тих, хто отримав вищу дозу інгібітора фактора Ха (наприклад, ривароксабан >10 мг, апіксабан >5 мг, едоксабан >30 мг) або невідому дозу протягом попередніх восьми годин.

Ми не використовуємо аналізи на антифактор Ха для оцінки ступеня зворотної дії антикоагулянтів. Звичайні рівні антифактора Ха, отримані після лікування андексанет альфа, можуть бути хибно підвищені через ефект розведення.

Ми не поєднуємо andexanet з іншими прогемостатичними продуктами, такими як PCC, aPCC або rFVIIa.

4-факторний PCC  —  концентрат 4-факторного протромбінового комплексу (PCC) є альтернативою андексанету для інгібіторів фактора Ха. У ретроспективній серії за участю 663 осіб, які мали внутрішньочерепний крововилив під час приймання апіксабану або ривароксабану, 4-факторний PCC був пов’язаний з хорошим або відмінним гемостазом у 354 із 433 оцінених на ефективність (82 відсотки). Тромбоз протягом 14 днів після введення PCC стався у 22 із 663 (3,3%). Ці результати щодо ефективності та безпеки подібні до тих, що спостерігаються при застосуванні андексанету та 4-факторного PCC в інших дослідженнях реверсії перорального інгібітора фактора Ха після кровотечі в інших місцях.

PCC можна вводити в дозі 50 одиниць/кг або можна використовувати фіксовану схему дозування (2000 або 2500 одиниць) (наприклад, дозування, подібне до того, що використовується для реверсії варфарину).

Якщо використовується PCC, пацієнта не слід лікувати андексанетом.

Активоване вугілля. Невсмоктаний антикоагулянт можна вивести зі шлунково-кишкового тракту за допомогою перорального активованого вугілля.

Ми використовуємо наступні інтервали від останньої дози, щоб вирішити, чи може вугілля було корисним.

• Апіксабан – протягом шести годин
• Едоксабан – протягом двох годин
• Ривароксабан – протягом шести-восьми годин

Прямі інгібітори фактора Ха не можуть бути видалені за допомогою гемодіалізу.

Нефракціонований гепарин  —  пацієнтам із внутрішньочерепною кровотечею, пов’язаною із застосуванням терапевтичних доз нефракціонованого гепарин, можна призначити протаміну сульфат для відновлення гепарину.

Ми переконуємося, що всі джерела гепарину були припинені, і що це чітко зазначено в медичній карті.

Протаміну сульфат  —  протаміну сульфат (протамін) є екстреним агентом для відновлення нефракціонованого гепарину.

Для пацієнтів з гострим внутрішньочерепним крововиливом і переконливими доказами антикоагуляції нефракціонованим гепарином (пролонговане АЧТЧ та/або введення протягом попередніх двох годин) ми рекомендуємо протамін.

Можна призначати фіксовану дозу 50 мг або 25 мг; деякі експерти призначають 50 мг, інші — 25 мг, а потім додаткову дозу 25 мг, якщо необхідно (наприклад, на основі подовженого аЧТЧ). Доза 50 мг була б більш прийнятною для особи з більшою пролонгацією aPTT; однак ця доза може бути пов’язана з більшим ризиком відносної гіпотензії. Крім того, дозу можна розрахувати як 1 мг протаміну на 100 одиниць гепарину. Кількість одиниць гепарину оцінюється на основі попередньої дози та інтервалу з моменту її введення, з передбачуваним періодом напіввиведення гепарину в діапазоні від однієї до двох годин (наприклад, якщо доза 5000 одиниць була введена протягом однієї години тому кількість одиниць становила б 2500, а доза протаміну становила б 25 мг).

Протамін слід вводити шляхом повільної внутрішньовенної інфузії, оскільки швидка інфузія може спричинити гіпотензію, особливо у високих дозах (наприклад, 50 мг). Швидкість інфузії не повинна перевищувати 20 мг/хв, а загальна доза не повинна перевищувати 50 мг протягом будь-якого 10-хвилинного періоду. Повторні дози можуть бути призначені для постійного тривалого аЧТЧ. Якщо гепарин вводили шляхом підшкірної ін’єкції, може знадобитися повторне введення невеликих доз протаміну через тривале всмоктування гепарину з підшкірних ділянок.

Протамін отримують зі сперми риб і може викликати алергічну реакцію, особливо в осіб, які раніше зазнали впливу. У Сполучених Штатах на етикетці протаміун сульфат міститься попередження про те, що препарат може спричинити важку гіпотензію, серцево-судинний колапс, некардіогенний набряк легенів, катастрофічне звуження легеневих судин і легеневу гіпертензію. Фактори ризику включають високі дози або передозування, швидке введення, повторні дози, попереднє введення протаміну або інсуліну, що містить протамін і певні бета-блокатори. Алергія на рибу, попередня вазектомія, важка дисфункція лівого шлуночка та аномальна передопераційна легенева гемодинаміка також можуть бути факторами ризику. Вазопресори та реанімаційне обладнання повинні бути негайно доступні у разі тяжкої реакції на протамін.

Докази ефективності та безпеки протаміну включають низку доклінічних та обсерваційних досліджень, які демонструють ефективне відновлення, як підсумовано в настанові 2016 року. Досліджень, які б оцінювали б клінічно значущі результати, відсутні, як обговорюється окремо.

Перегляньте запис майстер-класу «Нові тренди в лікуванні масивної кровотечі» від професора Руслана Ткаченка!

НМГ гепарин  —  внутрішньочерепна кровотеча, пов’язана з низькомолекулярним (НМГ) гепарином (наприклад, еноксапарином, дальтепарином, надропарином, тинзапарином), нечаста, але може виникати, особливо у пацієнтів з раком і метастазами в головний мозок. Для внутрішньочерепної кровотечі, пов’язаної з терапевтичною дозою низькомолекулярного гепарину, яка потребує швидкого відновлення, ми використовуємо або протаміну сульфат, або андексанет альфа залежно від доступності та інституційного протоколу.

• Протаміну сульфат – протамін ефективно скасовує антифактор IIa (тромбін) активність низькомолекулярного гепарину, але лише частково скасовує його антифакторну Xa активність, оскільки він не зв’язується з меншими вуглеводними ланцюгами низькомолекулярного гепарину.
• Andexanet alfa – швидко скасовує антифактор Ха гепарину НМ і, здається, скасовує активність антифактора ІІа (тромбіну), але клінічні дані щодо пацієнтів із ВМК, пов’язаним із НМ гепарином, обмежені, і препарат може бути недоступним в деяких центрах.

Докази ефекту низькомолекулярного гепарину можуть ґрунтуватися на підвищеній активності антифактора Ха, що вказує на рівень низькомолекулярного гепарину ≥0,3 міжнародних одиниць/мл (бажаний метод оцінки) та/або інтервал <12 годин після останньої дози.

Ми гарантуємо, що використання низькомолекулярного гепарину було припинено, і це чітко вказано в медичній карті.

Протаміну сульфат для реверсії низькомолекулярного гепарину  —  протаміну сульфат є доцільним агентом зворотного розвитку МНВ, пов’язаного з антикоагулянтами низькомолекулярного гепарину. На відміну від ефекту нефракціонованого гепарину, протамін менш ефективний у скасуванні ефекту низькомолекулярного гепарину. Протамін скасовує інгібуючу дію низькомолекулярного гепарину на тромбін (фактор IIa), але скасовує лише приблизно 60 відсотків інгібуючої дії на фактор Xa через зниження зв’язування з коротшими ланцюгами гепарину в низькомолекулярному гепарині.

Пацієнтам із гострим ВМК, пов’язаним із терапевтичним дозуванням низькомолекулярного гепарину, ми зазвичай призначаємо 1 мг протаміну сульфату на 1 мг еноксапарину або на 100 одиниць антифактора Ха низькомолекулярного гепарину. Протаміну сульфат слід вводити шляхом повільної внутрішньовенної інфузії, оскільки це може спричинити гіпотензію або серцево-судинний колапс.

Андексанет альфа для реверсії низькомолекулярного гепарину  —  попри обмежені дані, андексанет альфа є доцільним агентом реверсивної дії МНВ, пов’язаного з антикоагулянтами низькомолекулярного гепарину. Дослідження, в яких оцінювали андексанет альфа для скасування антикоагуляції, показали ефективний гемостаз у невеликої кількості осіб, які отримували терапевтичну дозу низькомолекулярного гепарину (16 осіб, які отримували еноксапарин у дослідженні ДОДАТОК-4)

Для пацієнтів із кровотечею, пов’язаною із застосуванням терапевтичної дози низькомолекулярного гепарину в ДОДАТКУ-4, використовували ексанет альфа у вищій дозі: 800 мг болюсно зі швидкістю 30 мг/хвилину протягом 30 хвилин з наступною інфузією 960 мг зі швидкістю 8 мг/хв до 120 хвилин. Нижчий рівень дози (400 мг болюса та 480 інфузій зі швидкістю 4 мг/хв) може бути достатнім для осіб, які отримують профілактичну дозу низькомолекулярного гепарину, хоча це не було продемонстровано, і, можливо, краще використовувати більш високий рівень дози.

Фондапаринукс  —  є синтетичним пентасахаридним аналогом природного пентасахариду, який міститься в гепарині. Фондапаринукс діє шляхом зв’язування та індукування конформаційних змін антитромбіну, що спричиняє селективне інгібування фактора Ха. Період напіввиведення фондапаринуксу становить 17-21 годин.

Для пацієнтів із внутрішньочерепним крововиливом, пов’язаним з антикоагулянтною терапією фондапаринуксом, інформації для лікування мало. Andexanet alfa є розумним варіантом, якщо він доступний. Хоча дані обмежені, ми б використовували більш високий рівень дози: 800 мг болюса зі швидкістю 30 мг/хв протягом 30 хвилин з наступною інфузією 960 мг зі швидкістю 8 мг/хв протягом до 120 хвилин.

Протаміну сульфат неефективний для реверсії фондапаринуксу. Інші варіанти сторнування та додаткова інформація про використання цих засобів представлена ​​окремо.

ВІДНОВЛЕННЯ АНТИКОАГУЛЯЦІЇ

У багатьох випадках антикоагулянтну терапію можна відновити після припинення кровотечі за умови, що стан пацієнта залишається стабільним, а розрахунок ризику й користі однозначно схиляє до повторного початку антикоагулянтів. Однак рішення має бути індивідуальним.

Так само невідомий оптимальний час для відновлення антикоагулянтної терапії після внутрішньочерепної кровотечі. Розмір і причина кровотечі (наприклад, травматична проти атравматичної) і специфічні для пацієнта фактори, які підвищують ризик кровотечі, можуть відігравати важливу роль у розрахунку.

Для осіб, які отримували високі дози вітаміну К, після відновлення варфарину може наступити період стійкості.

ДЖЕРЕЛО: https://www.uptodate.com

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.