Вплив ессенціальних фосфоліпідів на стеатоз печінки при метаболічно-асоційованій стеатотичній хворобі печінки, пов’язаній із цукровим діабетом 2 типу, гіперліпідемією та/або ожирінням (дослідження EXCEL)

Метаболічно-асоційована стеатотична хвороба печінки (МАСХП) — провідна хронічна патологія печінки, що охоплює до 30% дорослого населення. Її перебіг тісно пов’язаний з ожирінням, цукровим діабетом 2 типу (ЦД2) і гіперліпідемією — станами, що формують єдине патофізіологічне підґрунтя метаболічної дисфункції.

Ранні стадії МАСХП, навіть за відсутності запалення, можуть прогресувати до метаболічно-асоційованого стеатогепатиту (МАСГ) і фіброзу, що підвищує ризик цирозу, гепатоцелюлярної карциноми та серцево-судинних подій.

Своєчасна корекція метаболічних порушень і підтримка гепатоцитів — ключові елементи профілактики прогресування хвороби.

Термін МАСХП замінив НАЖХП (неалкогольна жирова хвороба печінки) у сучасній номенклатурі, підкреслюючи роль системного метаболічного компоненту, а не лише «неалкогольного» чинника.

Діагностика МАСХП включає в себе докази стеатозу печінки (за візуалізацією або біопсією) та наявність ≥1 кардіометаболічного фактору ризику з переліку нижче:

• Надмірна вага / ожиріння: ІМТ ≥25 кг/м² АБО підвищена окружність талії (≥94 см у чоловіків, ≥80 см у жінок)
• Порушення вуглеводного обміну / ЦД2: предіабет (HbA1c 5,7–6,4%, або ГПН > 5,6 ммоль/л, або 2-год ПГТ > 7,8 ммоль/л) або діабет (HbA1c ≥6,5%, ГПН ≥7,0 ммоль/л, 2-год ПГТ ≥11,1 ммоль/л) чи лікування ЦД2.
• Індекс інсулінорезистентності (HOMA-IR) > 2,5;
• Підвищені тригліцериди: ≥1,7 ммоль/л або гіполіпідемічна терапія.
• Низький рівень ЛПВЩ: ≤1,0 ммоль/л у чоловіків або ≤1,3 ммоль/лу жінок, або лікування.
• Підвищений артеріальний тиск: ≥130/85 мм рт. ст. або антигіпертензивна терапія.
• Рівень високочутливого С-реактивного білка в плазмі крові > 2 мг/ л

Кількісна оцінка стеатозу ґрунтується на неінвазивних методах, зокрема транзієнтній еластографії (FibroScan®) з вимірюванням контрольованого ослаблення сигналу (CAP). Цей метод валідований для кількісної оцінки стеатозу і демонструє високу діагностичну чутливість та специфічність (для ≥S1 — орієнтовно 85–90% і 74–91% залежно від порогів), що дозволяє уникати біопсії у більшості клінічних ситуацій.

МАСХП часто асоціюється з клінічними проявами, що істотно знижують якість життя:

• абдомінальний біль/дискомфорт;
• втома;
• астенія (втрата активності/енергії);
• пригнічений настрій.

Ці фізичні та психоемоційні труднощі при МАСХП ускладнюють повсякденну діяльність і знижують продуктивність. Погіршення якості життя у пацієнтів із хворобами печінки спостерігається незалежно від етіології й корелює з прогресуванням захворювання, вираженістю симптомів, відповіддю на лікування, а також із психічними, фізичними та соціальними чинниками (тривога, когнітивна сплутаність, коморбідність, втома) і обмеженнями у повсякденному житті.

Серед багатьох симптомів, що використовуються для оцінки CLDQ-MASLD/MASH, найбільший тягар для пацієнтів із МАСХП формують втома, втрата енергії та абдомінальний біль/дискомфорт. Втома є найчастішим симптомом у хворих на захворювання печінки та суттєво впливає на якість життя.

CLDQ-MASLD/MASH (Chronic Liver Disease Questionnaire) — валідований інструмент, спеціально розроблений для оцінки якості життя пов’язаної зі здоров’ям у пацієнтів із МАСХП/MAСГ. Опитувальник містить 36 пунктів, згрупованих у домени: абдомінальні симптоми, активність/енергія, емоційне здоров’я, втома, системні симптоми, занепокоєння. Вищі бали відповідають кращому стану, а середнє значення доменів формує загальний бал CLDQ-MASLD/MASH.

Ессенціальні фосфоліпіди: механізм дії та попередні дані досліджень

У пацієнтів із МАСХП рівень поліненасиченого фосфатидилхоліну (основного компоненту клітинних мембран) є зниженим. Це спричиняє підвищену вразливість гепатоцитів до оксидативного стресу й порушення ліпідного обміну.

Ессенціалє^® містить високоочищені ессенціальні фосфоліпіди (ЕФЛ) природного походження  (з сої), 72-76 % яких складає 3-sn-фосфатидилхолін. Вони інтегруються у фосфоліпідний бішар клітинних мембран гепатоцитів, сприяють їхній регенерації, покращують детоксикаційну функцію печінки й стабілізують ліпідний обмін.

Багаторічне клінічне використання Ессенціалє^® підтвердило його високий рівень безпеки та відсутність зареєстрованих лікарських взаємодій з іншими кардіометаболічними препаратами. Серед побічних ефектів найчастіше повідомляли про легкі гастроінтестинальні розлади або реакції гіперчутливості.

За даними попередніх досліджень застосування ЕФЛ асоціювалося з:

• зниженням активності сироваткових ферментів печінки (АЛТ, АСТ, ГГТ);
• зменшенням підвищеної ехогенності печінки за даними УЗД;
• зниженням індексу FIB-4
• зменшенням вираженості стеатозу печінки;
• стабілізацією окремих метаболічних показників (наприклад, ліпідного профілю, глікемії)
• зменшенням симптомів у пацієнтів із МАСХП (наприклад абдомінального дискомфорту, астенії, нудоти)

Попри наявні клінічні дослідження Ессенціалє®, окремі аспекти дії ессенціальних фосфоліпідів при МАСХП потребують подальшого вивчення в більш строгому дизайні. Дослідження EXCEL покликане отримати нові дані щодо впливу ЕФЛ на об’єктивні показники зменшення жирової інфільтрації печінки та вплив на якість життя у пацієнтів із МАСХП і супутніми коморбідними станами. Це перше серед гепатопротекторів дослідження, що оцінює ці індикатори за настільки надійною методологією.

Мета дослідження

Метою міжнародного, багатоцентрового, подвійного сліпого, рандомізованого, плацебо-контрольованого клінічного дослідження IV фази (EXCEL) є оцінка ефективності та безпеки ессенціальних фосфоліпідів пацієнтів із МАСХП, асоційованою з ЦД2, гіперліпідемією та/або ожирінням.

Основна кінцева точка:

• зміна ступеня стеатозу за показником CAP (Controlled Attenuation Parameter, FibroScan^®) від вихідного рівня до 6 місяців лікування.

Вторинні цілі:

• покращення якості життя за результатами даних CLDQ-МАСХП/МАСГ
• зміна вираженості симптомів (за шкалою Global Overall Symptom);
• зміни показників фіброзу (LSM), ферментів печінки, ліпідного профілю, глікованого гемоглобіну, індексу HOMA.

Дизайн і методологія

У дослідженні брали участь близько 190 пацієнтів із Польщі та Німеччини.
Критерії включення: вік 18–70 років, підтверджений стеатоз (CAP > 248 дБ/м) і фіброз F1–F3 (5–13 кПа), наявність принаймні одного супутнього стану: ЦД2, гіперліпідемії або ожиріння (ІМТ ≥ 30 кг/м²).

Пацієнти рандомізувались у співвідношенні 1:1 у дві групи:

• Ессенціалє^® 1800 мг/добу (по 6 капсул на день) + стандартна терапія;
• плацебо + стандартна терапія.

Стандартна терапія передбачала надання учасникам рекомендацій щодо способу життя — збалансованого харчування, регулярної фізичної активності та обмеження вживання алкоголю — відповідно до настанов EASL (2016).

Тривалість участі кожного пацієнта — приблизно 10 місяців (6 місяців лікування + 3 місяці спостереження).
Проводились 4 основні візити (день 1, 84, 168 і 252), під час яких виконувались:

• еластографія печінки (FibroScan^®);
• біохімічні аналізи;
• опитування за CLDQ-МАСХП/МАСГ і GOS (шкала Global Overall Symptom);
• оцінка задоволеності лікуванням (шкала Лайкерта).

Первинний статистичний аналіз базувався на моделі MMRM (mixed model for repeated measures), рівень значущості — p < 0,05.

Результати дослідження

• Клінічно значуще зменшення печінкового жиру

  • У групі ЕФЛ порівняно з групою плацебо було зафіксовано статистично значуще зниження показника CAP на 6 місяці (P=0,0269).
  • Зниження показника CAP спостерігалося вже на 3 місяці та зберігалося до 9 місяця.

• Покращення якості життя

  • ЕФЛ продемонстрували тенденцію до покращення якості життя порівняно з плацебо + стандартна терапія у пацієнтів із МАСХП/МАСГ. Загальний бал CLDQ-MASLD/MASH мав числове покращення в групі ЕФЛ vs плацебо (LSMD 0,17; p=0,2445).

• Зниження втоми

  • ЕФЛ продемонстрували статистично значуще покращення субпоказника «Втома» за шкалою CLDQ-MASLD/MASH на 6-му місяці (LSMD 0,31; p=0,0229) у групі ЕФЛ vs плацебо.

• Метаболічні показники

  • Комбінація ЕФЛ + стандартної терапії достовірно знижувала рівень HbA1c порівняно з плацебо на 6 місяці (P=0,0069).

• Переносимість і безпека

  • Загальний профіль безпеки в групі ЕФЛ був зіставним із плацебо.
  • Частота TEAE (лікування-індукованих небажаних явищ) була подібною в обох групах.

Сильні сторони та значення

• Подвійне сліпе, плацебо-контрольоване, багатоцентрове дослідження IV фази з високою зовнішньою валідністю.
• Об’єктивна кількісна оцінка стеатозу (FibroScan^®, CAP).
• Вивчення популяції з типовими метаболічними коморбідностями (ЦД2, гіперліпідемія, ожиріння).
• Додаткова оцінка якості життя і суб’єктивних симптомів, що відображає реальні потреби пацієнтів.

Висновки

Дослідження надало додаткові високоякісні клінічні докази ефективності ессенціальних фосфоліпідів як допоміжного засобу у лікуванні МАCХП, асоційованої з цукровим діабетом 2 типу, гіперліпідемією та/або ожирінням.

Його результати підтвердили, що Ессенціалє^® не лише покращує біохімічні показники, а й позитивно впливає на якість життя та морфологічний стан печінки.

*CLDQ (Chronic Liver Disease Questionnaire) — опитувальник для оцінки якості життя при хронічних захворюваннях печінки; QoL (Quality of Life) — якість життя; ЕФЛ — ессенціальні фосфоліпіди; ІМТ — індекс маси тіла; МАCХП — метаболічно-асоційована стеатотична хвороба печінки; МАСГ — метаболічно-асоційований стеатогепатит; УЗД — ультразвукове дослідження; ЦД — цукровий діабет.

Повний текст статті англійською мовою доступний за посиланням: https://trialsjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13063-024-08208-4

Джерела:

1. Stefan, N., Hartleb, M., Popovic, B. et al. Effect of essential phospholipids on hepatic steatosis in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease associated with type 2 diabetes mellitus and/or hyperlipidemia and/or obesity: study protocol of a randomized, double-blind, phase IV clinical trial. Trials 25, 374 (2024). https://doi.org/10.1186/s13063-024-08208-4
2. Stefan N. et.al. Effect of essential phospholipids on hepatic steatosis in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease associated with type 2 diabetes mellitus and/or hyperlipidemia and/or obesity: study protocol of a randomized, double-blind, phase IV clinical trial. Trials. 2024; 25(1):374.
3. Stefan N. et.al. Poster presented at: EASL SLD Summit; January 23-25, 2025; Estoril, Portugal. (Poster ID: PO7-01).
4. Stefan N. et.al. Poster presented at: AASLD; November 15-19, 2024; San Diego, CA, USA. (Poster ID: 5037).
5. Younossi Z.M. et.al. A disease-specific quality of life instrument for non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis: CLDQ-NAFLD. Liver Int. 2017; 37(8):1209-1218.
6. Grønkjær LL, Lauridsen MM. Quality of life and unmet needs in patients with chronic liver disease: A mixed-method systematic review. JHEP Rep. 2021 Sep 28;3(6):100370. doi: 10.1016/j.jhepr.2021.100370. PMID: 34805816; PMCID: PMC8585663.

Препарат Ессенціале® форте Н, капсули по 300 мг. РП №UA/8682/01/01.

MAT-UA-2500799-1.0-11/2025