Розуміння раптового зростання цукрового діабету 2 типу у дітей

Поява цукрового діабету 2 типу у дітей і підлітків з самого початку спантеличила лікарів. Фіда Бача  пригадує, як працювала научною педіатричною ендокринологією в Піттсбурзі невдовзі після 2000 року, коли в клініку почали надходити молоді пацієнти з надмірною вагою та ожирінням, деякі описували підвищену спрагу, частіші відвідування туалету та інші симптоми того, що тоді називали дорослим діабетом.

«Це було нове усвідомлення того, що ми маємо справу з хворобою, яка раніше була лише хворобою дорослих, а тепер стає хворобою дитинства», — каже Бача, яка практикує в Техаській дитячій лікарні в Х’юстоні.

Понад два десятиліття потому лікарі та дослідники все ще намагаються з’ясувати, що стало причиною появи та поширення захворювань у молодому віці, особливо серед маргінальних спільнот, включаючи латиноамериканців. Зростаюча поширеність ожиріння серед молодих людей явно є однією з причин, але дослідники також ретельно вивчають потенційний вплив інших факторів способу життя та навколишнього середовища — від хронічного стресу та забруднення повітря до дієт, багатих на цукор. Поряд із фізіологічними факторами, наприклад, місцем надлишку жиру, молоді люди з нижчих соціально-економічних рівнів можуть бути вразливими через аспекти повсякденного життя, які вони не контролюють, наприклад обмежений доступ до здорової їжі та можливості безпечно займатися спортом у менш забруднених районах.

Поки дослідники намагаються з’ясувати взаємозв’язок між генетикою, метаболічними факторами та впливом навколишнього середовища в латиноамериканських та інших популяціях, їхня мета — відповісти на це ключове запитання: чому деякі підлітки, здавалося б, групи ризику, прогресують до діабету, а інші — ні?

У довгостроковій перспективі проблеми та ризики для здоров’я значні. Коли діабет 2 типу вперше виник у підлітків, клініцисти спочатку вважали, що його прогресування буде віддзеркалювати, як у дорослих, і тому його можна лікувати відповідним чином. Це не вийшло, каже Барбара Ліндер, педіатр-ендокринолог і старший консультант з дослідження дитячого діабету в Національному інституті діабету, захворювань органів травлення та нирок (NIDDK). Наприклад, дослідники встановили, що метформін, який зазвичай призначають пероральний антидіабетичний препарат у дорослих, не так добре діє на молодих людей.

«Ми знаємо, що хвороба дуже агресивна в молодості і дуже важко піддається лікуванню», — каже Ліндер. «Тож нам дуже важливо розробити ефективні підходи до профілактики. І для цього нам, очевидно, потрібно мати можливість ефективно визначати, хто з молодих людей перебуває у групі найвищого ризику».

Навіть після лікування у молодих людей інші медичні проблеми, пов’язані з діабетом, розвиваються швидше, ніж у дорослих, згідно з дослідженням, у якому брали участь 500 молодих людей, більше третини з яких були латиноамериканцями. У шістдесяти відсотків розвинулося принаймні одне ускладнення протягом приблизно 15 років після встановлення діагнозу, коли їм було лише 20 років.

«Це справді тривожно», — каже Луїза Родрігес, педіатр-ендокринолог, яка вивчає діабет 2 типу та ожиріння у дітей у Науковому центрі здоров’я Техаського університету в Сан-Антоніо. Вона зазначає, що на кожні 10 підлітків із діабетом у юнацькому віці «у шести з них протягом десятиліття розвинеться значне супутнє захворювання, яке сильно вплине на тривалість і якість життя».

Інсулінорезистентність

При діабеті 2 типу організм намагається ефективно використовувати інсулін. Цей життєво важливий гормон, що виробляється бета-клітинами підшлункової залози, допомагає глюкозі в крові проникати в клітини м’язів, жиру та печінки, де вона використовується для отримання енергії. Але іноді ці клітини поступово втрачають здатність реагувати на інсулін, змушуючи бета-клітини викачувати його все більше і більше. Якщо бета-клітини не встигають, рівень глюкози в крові почне зростати, що призведе до діагнозу переддіабет і, зрештою, діабет.

У минулому діабет 2 типу зазвичай не виникав до зрілого віку. Але зараз кількість випадків захворювання серед молоді у США віком від 10 до 19 років швидко зростає. З 2002-2003 років загальна кількість діагнозів подвоїлася з 9 на 100 000 молодих людей до 17,9 на 100 000 у 2017-2018 роках, особливо серед азійців, жителів тихоокеанських островів, темношкірих та латиноамериканців. Якщо ці темпи зростання триватимуть, прогнозується, що кількість випадків діабету 2 типу серед молодих людей різко зросте з 28 000 у 2017 році до 220 000 до 2060 року.

Відповідно до огляду причин діабету 2 типу у молоді, опублікованого в Annual Review of Medicine за 2022 рік, різні фактори були пов’язані з резистентністю до інсуліну в дитинстві чи підлітковому віці, включаючи ожиріння, гіподинамію та генетику. Хвороба, як правило, передається в сім’ях незалежно від раси чи етнічного походження, що говорить про те, що гени мають значення. Серед іспаномовних американців найімовірніше діагностують дорослих мексиканців або пуерториканців, за ними йдуть жителі Центральної та Південної Америки та кубинці.

Ожиріння також є фактором, що сприяє: трохи більше однієї чверті латиноамериканської молоді страждають ожирінням, що є вищим відсотком, ніж для будь-якої іншої великої расової чи етнічної групи. Діти також мають більше шансів захворіти на діабет 2 типу, якщо їхня мати хворіє на це захворювання або розвинула гестаційний діабет під час вагітності. Одна з теорій полягає в тому, що вплив діабету матері на плід в утробі матері може стимулювати метаболічні зміни після народження.

Перегляньте записи:

Статеве дозрівання також має значний вплив — більшість випадків діагностується після його початку. Під час статевого дозрівання молоді люди тимчасово відчувають резистентність до інсуліну, здебільшого через підвищення рівня гормонів, каже Ліндер. Більшість молодих людей компенсують цей тимчасовий опір шляхом виділення більшої кількості інсуліну, каже вона. Але з незрозумілих причин субпопуляція підлітків цього не робить. «Коли вони стикаються з цим стрес-тестом статевого дозрівання, вони не можуть збільшити секрецію інсуліну настільки, щоб це компенсувати», — каже Ліндер. «І, мабуть, тому у них розвивається діабет 2 типу».

Один аналіз, який розглядав тенденції діабету 2 типу з 2002 по 2018 рік, визначив, що піковий вік для діагностики становить 16 років у хлопчиків і дівчаток. Єдиний виняток становили темношкірі підлітки, у яких пік діагнозів був у 13 років і, можливо, раніше серед темношкірих дівчат, що може бути пов’язано з більш раннім початком менструації.

Рекомендації Американської діабетичної асоціації рекомендують клініцистам перевіряти молодь із надмірною вагою або ожирінням на захворювання, починаючи з 10 років або після початку статевого дозрівання, залежно від того, що настане раніше, якщо вони мають один або більше факторів ризику. До них належать сімейна історія захворювання, ознаки резистентності до інсуліну або приналежність до певних расових/етнічних груп, включаючи латиноамериканців.

Під час обстеження клініцисти можуть виявити видимі ознаки резистентності до інсуліну, пов’язаного з цим захворювання шкіри під назвою «чорний акантоз», – каже Пауліна Круз Браво, лікар і дослідник діабету з Медичної школи Вашингтонського університету в Сент-Луїсі. Зміни шкіри, як правило, з’являються в області шиї або вздовж складок на шкірі, включаючи пахви, лікті та коліна, каже вона. «Верхній шар шкіри потовщується. Це описується як оксамитовий вигляд шкіри — вона темніша порівняно зі шкірою в інших місцях».

Також має значення те, де підліток має зайві кілограми, оскільки резистентність до інсуліну пов’язана з типом жиру, який називається вісцеральним жиром, каже Алейна Відмар, педіатр-ендокринолог з дитячої лікарні Лос-Анджелеса. На відміну від більш поширеного типу жиру, який називається підшкірним і відчувається по щипках навколо лінії талії, вісцеральний жир оточує печінку та інші життєво важливі органи, збільшуючи ризик діабету 2 типу, жирової хвороби печінки та інших станів.

Вам справді потрібна печінка, щоб переробляти глюкозу, щоб мати змогу добре використовувати ваш інсулін. І якщо він повний жиру, ти не зможеш цього зробити.

Відповідно до метааналізу 34 досліджень, жирова хвороба печінки, яка асоціюється як з ожирінням, так і з діабетом 2 типу, найчастіше зустрічається у дорослих латиноамериканців, за ними йдуть білі дорослі та чорні.

За словами Відмар, сканування зображень було б ідеальним способом визначити ступінь і розташування вісцерального жиру у підлітків. Але враховуючи, що звичайне сканування буде дорогим, клініцисти замість цього можуть виміряти окружність талії підлітка, «чудовий сурогатний маркер», каже вона.

З усім тим, ожиріння становить лише частину профілю ризику типу 2, що відображає складності, пов’язані з розумінням патофізіології захворювання в молодості. Відповідно до метааналізу, опублікованого у 2022 році в JAMA Network Open , приблизно одна чверть молодих людей з діабетом 2 типу не страждає ожирінням. Азійська молодь найменше страждає ожирінням; приблизно одна третина не відповідає критеріям ожиріння.

Крім того, хоча ожиріння та резистентність до інсуліну підвищують ризик розвитку діабету, самі по собі ці фактори не передбачають, чи врешті-решт у підлітка буде діагностовано захворювання, згідно з авторами огляду Annual Review of Medicine. Натомість вони вказують на роль порушення функції бета-клітин.

В одному дослідженні за участю 699 молодих людей з діабетом 2 типу стандартний протидіабетичний препарат метформін контролював рівень глюкози в крові лише приблизно у половини учасників. (За словами дослідників, препарат був найменш ефективним серед темношкірої молоді з незрозумілих причин.) Інший аналіз тієї ж досліджуваної популяції виявив щорічне зниження бета-функції на  20–35 відсотків у молодих людей із діабетом порівняно з попередніми дослідженнями. показує приблизно 7-11-відсоткове щорічне зниження кількості дорослих діабетиків.

«Те, що ми бачимо у молоді, полягає в тому, що функція бета-клітин дуже швидко слабшає», — говорить Ліндер, додаючи, що зниження рівня бета-клітин, як правило, корелює з відсутністю реакції на метформін.

Невідомо, чи є конкретні расові, чи етнічні групи більш уразливими до втрати функції бета-клітин, каже Ліндер, який сподівається, що нове масштабне дослідження NIDDK, розпочате цього літа, дозволить виявити будь-які такі фізіологічні та інші відмінності між популяціями. Дослідження під назвою «Виявлення факторів ризику діабету 2 типу в молодіжному консорціумі» має на меті залучити 3600 хлопчиків і дівчаток-підлітків із надмірною вагою або ожирінням, 36 відсотків із них латиноамериканського походження. Бача та інші дослідники проєкту планують стежити за підлітками в період статевого дозрівання, дивлячись на генетичні та фізіологічні маркери, такі як резистентність до інсуліну та функція бета-клітин. Їхня мета — відстежити, у кого розвивається діабет 2 типу та які чинники провокують захворювання.

Крім того, дослідники дізнаються про психічне здоров’я учасників, спосіб життя та соціальні детермінанти здоров’я, каже Ліндер. З цією метою родинам буде запропоновано поділитися деталями про харчування, фізичну активність і сон, а також про відсутність продовольчої безпеки, схильність до расизму та інших стресових факторів.

«Стрес викликає певні гормони, які протидіють інсуліну, тому вони створюють більшу резистентність до інсуліну», — каже Ліндер. «Стрес також пов’язаний із хронічним запаленням в організмі, що впливає на здатність організму нормально реагувати».

Збільшення масштабу факторів ризику для латиноамериканських дітей

Дослідники, які вивчали групу ризику іспаномовну молодь та їхні сім’ї, вже почали з’ясовувати вплив навколишнього середовища та інші впливи в повсякденному житті, які можуть підвищити ймовірність ожиріння чи діабету. Майкл Горан, дослідник дитячого ожиріння з Дитячої лікарні Лос-Анджелеса, очолив дослідницький проєкт під назвою «Дослідження латиноамериканських підлітків ризику» (SOLAR), який відстежував 328 латиноамериканських молодих людей, які вважалися групами найвищого ризику розвитку діабету в юнацькому віці залежно від їхнього тіла, індексу маси тіла та сімейного анамнезу захворювання. Учасники, набрані у дві хвилі між 2000 і 2015 роками, заповнювали анкети щодо стану здоров’я та проходили щорічні іспити, включаючи сканування зображень та інші вимірювання.

Один аналіз показав, що латиноамериканська молодь, яка жила в районах з вищим рівнем забруднення повітря, частіше страждала від порушення функції бета-клітин. «Чого ми не обов’язково очікували — ми не знаємо механізму цього», — каже Горан, який був співавтором детального вивчення інсулінорезистентності у дітей у «Щорічному огляді харчування» за 2005 рік.

В останні роки він звернув увагу на вивчення харчування відразу після народження, зосередившись на дитячих сумішах, які містять кукурудзяний сироп. Ці суміші з більшою ймовірністю підвищать рівень цукру в крові, ніж суміші на основі лактози, каже він. «Якщо ви підвищуєте рівень глюкози в крові за допомогою кукурудзяного сиропу у немовлят, — каже він, — ви бачите, як це буде проблематично для тривалого контролю рівня цукру в крові».

В одному дослідженні Горан і його колеги досліджували тенденції ожиріння у 15 246 дітей, які отримували молочні суміші в рамках спеціальної програми додаткового харчування для жінок, немовлят і дітей (WIC). Діти, які вживали будь-яку суміш з кукурудзяним сиропом, мали на 10 відсотків більше шансів страждати ожирінням до 2 років, ніж діти, які цього не робили. Майже 90 відсотків учасників дослідження були латиноамериканцями.

В іншому дослідженні епідеміолог Кармен Ісазі  з Медичного коледжу Альберта Ейнштейна в Нью-Йорку допомогла провести дослідження молоді латиноамериканців (SOL), яке досліджувало, якою мірою сімейні обставини дитини сприяють ожирінню та метаболічним змінам, які можуть підвищити ризик діабету в молодості. Ісазі та її колеги виявили, що хронічний стрес поширений. Три чверті батьків і опікунів повідомили про стрес, а 29 відсотків детально описали три чи більше стресових факторів, пов’язаних зі здоров’ям, роботою чи стосунками. Чим більше було стресових факторів у батьків, тим більша ймовірність того, що дитина страждатиме ожирінням.

Ісазі також розглянув взаємозв’язок між відсутністю продовольчої безпеки та метаболічним здоров’ям. Іспаномовна молодь, яка виросла в домогосподарствах з найвищим рівнем відсутності продовольчої безпеки, мала значно гірші метаболічні результати, включаючи підвищений рівень глюкози в крові та тригліцеридів, типу холестерину. Ісазі каже, що сім’їх, які страждають від нестачі їжі, ймовірно, харчуються нижчою якістю та економлять на дорожчих білках і свіжих продуктах.

Профілактика діабету виявилася складною. В оглядовому документі, присвяченому дієті та іншим ініціативам щодо способу життя, націленим на латиноамериканську молодь, виявлено небагато досліджень сьогодні, які показали покращення індексу маси тіла або рівня глюкози в крові.

Підлітки з нижчим соціально-економічним статусом також можуть брати на себе відповідальність, яка може підірвати зусилля, спрямовані на збереження здоров’я, каже Еріка Солтеро, біхевіорист із Х’юстонського медичного коледжу Бейлора, яка працює з латиноамериканською молоддю. Наприклад, старшим підліткам може бути важко відвідувати уроки фізичних вправ, якщо вони мають роботу після уроків або повинні забрати молодших братів і сестер або почати обідати. Технології, каже Солтеро, можуть бути кращим способом охопити зайнятих латиноамериканських підлітків; вона проводить дослідження, яке надасть текстові вказівки щодо способу життя латиноамериканських підлітків з ожирінням.

Схвалені варіанти ліків залишаються обмеженими для дітей та підлітків. Якщо метформін не працює, альтернативою є інсулін, і батьки можуть відмовитися робити ін’єкції через труднощі, пов’язані з цим, каже Родрігес. Вона бере участь у поточному дослідженні молоді з діабетом 2 типу для вивчення ефективності перорального семаглутиду, одного з новітніх ліків проти діабету, який також досяг помітної втрати ваги. За оцінками Родрігеса, результати будуть доступні до 2026 року.

Нове дослідження NIDDK не оцінюватиме медикаментозне лікування, оскільки це обсерваційне дослідження. Але залучені дослідники налаштовані на те, що результати дослідження можуть сприяти кращим підходам до профілактики та лікування. «Якщо хтось схильний до дисфункції бета-клітин, чи повинні ми бути набагато агресивнішими в лікуванні їхньої надмірної ваги/ожиріння, — каже Бача, — щоб ця функція бета-клітин зберігалася протягом більш тривалого періоду?» Лікарі могли б, наприклад, вирішити почати лікування раніше, каже вона.

Таких дослідників, як Солтеро, також не лякають давні труднощі, пов’язані з переглядом звичок способу життя. Солтеро, який працював із латиноамериканськими підлітками із зайвою вагою та ожирінням, щоб покращити фізичні вправи та змінити дієту, описує їх як дуже мотивованих, враховуючи шкоду, яку хвороба завдала їхнім сім’ям.

«Багато разів вони стикаються з родичем, який перебуває на діалізі і йому, можливо, ампутували палець», — каже Солтеро. Або «вони скажуть: «Я не хочу колотися щодня, як мій дядько такий-то». Або «Я не хочу приймати ліки до кінця свого життя, як моя бабуся».