Психоделіки для лікування психічних розладів: чи безпечні вони?

Психоделіки — це клас речовин, які, як відомо, викликають зміни у свідомості та сприйнятті. За останні 2 десятиліття психоделічні дослідження привернули все більшу увагу вчених, терапевтів, підприємців і громадськості. Хоча багато з цих сполук залишаються незаконними в Сполучених Штатах і в багатьох частинах світу, нещодавнє відродження психоделічних досліджень спонукало FDA визнати численні психоделічні сполуки «проривними методами лікування», таким чином прискорення дослідження, розробки та перегляду психоделічних методів лікування.

З’являється все більше доказів того, що психоделіки можуть бути ефективними для лікування ряду психічних розладів. Потенційні клінічні показання до застосування психоделіків включають деякі форми депресії, посттравматичний стресовий розлад (ПТСР) і розлади, пов’язані зі зловживанням психоактивними речовинами. У більшості випадків клінічне використання психоделіків досліджується та пропонується в контексті психотерапії за допомогою психоделіків, хоча кетамін є помітним винятком. Кетамін і ескетамін вже використовуються для лікування депресії, і очікується схвалення FDA для інших психоделіків. Тому перевірка міркувань безпеки психоделіків для лікування психічних розладів є дуже актуальною та своєчасною.

У цій статті розглядається профіль побічних ефектів класичного (псилоцибін, діетиламід лізергінової кислоти [ЛСД] і N-диметилтриптаміну ДМТ/аяхуаска) і некласичного (ентактоген 3,4-метилендіоксиметамфетамін MDMA, відомий як «екстазі» та дисоціативний анестетик кетамін) психоделіки)

Псилоцибін

Псилоцибін зазвичай вводять у вигляді одноразової дози від 10 до 30 мг і використовують у поєднанні з преінтеграційною та постінтеграційною психотерапією. Застосування псилоцибіну, як правило, викликає спотворення сприйняття та ефекти зміни свідомості, які опосередковуються агоністичною дією рецепторів головного мозку 5-HT2A. Гострі ефекти тривають приблизно 6 годин.  Хоча псилоцибін дав багатообіцяючі результати в ранніх клінічних випробуваннях, побічні ефекти цих агентів приділяли менше уваги.

Профіль несприятливих ефектів псилоцибіну у дорослих здається багатообіцяючим, але його потужні психоактивні ефекти вимагають обережного використання. Він має дуже широкий терапевтичний індекс, і в нещодавньому метааналізі псилоцибіну при депресії не було повідомлено про серйозні побічні ефекти в жодному з препаратів включених досліджень. Поширені побічні ефекти в контексті клінічного використання включають тривогу, дисфорію, сплутаність свідомості та підвищення артеріального тиску та частоти серцевих скорочень. Через можливий вплив на серце псилоцибін протипоказаний особам із серцево-судинними та цереброваскулярними захворюваннями. При рекреаційному/неклінічному застосуванні повідомлялося про такі реакції, як суїцидальність, насильство, конвульсії, панічні атаки, параноя, сплутаність свідомості, тривала дисоціація та манія.  Дослідження на тваринах і людях вказують на низький ризик жорстокого поводження та фізичної залежності. Основні національні опитування вказують на низький рівень жорстокого поводження, звернень за лікуванням і заподіяння шкоди. У нещодавньому 6-тижневому рандомізованому контрольованому дослідженні (РКД) псилоцибіну проти есциталопраму при депресії не було повідомлено про серйозні побічні ефекти.

Недавнє подвійне сліпе дослідження фази 2 одноразової дози псилоцибіну (1 мг, 10 мг і 25 мг) для лікування стійкої до лікування депресії (N = 233) проливає більше світла на ризик побічних ефектів. Відсоток осіб, які зазнали побічних ефектів у 1-й день прийому, був високим: 61% у групі 25 мг псилоцибіну. Головний біль, нудота, втома та запаморочення були найпоширенішими ефектами. Частота будь-яких побічних ефектів у групі 25 мг становила 56% від 2-го до 3-го тижня та 29% від 3-го до 12-го тижня. Суїцидальні думки, суїцидальна поведінка або самоушкодження мали місце у всіх 3 групах доз. Загалом 14% у групі 25 мг, 17% у групі 10 мг та 9% у групі 1 мг показали погіршення суїцидальності від вихідного рівня до 3-го тижня. Про суїцидальну поведінку повідомили 3 особи в групі 25 мг після третього тижня. Новий початок або погіршення наявної суїцидальної схильності з псилоцибіном, про яку повідомляється в цьому дослідженні, потребує подальшого дослідження.

Діетиламід лізергінової кислоти

ЛСД схожий на псилоцибін за своєю агоністичною дією на рецептори головного мозку 5-HT2A. Його зазвичай вводять у вигляді одноразової дози від 100 до 200 мкг і використовують у поєднанні з преінтеграційною та постінтеграційною психотерапією. Його гострий ефект триває приблизно 12 годин.

Як і псилоцибін, ЛСД має широкий терапевтичний індекс. Побічними ефектами ЛСД, про які зазвичай повідомляють, є підвищена тривожність, дисфорія та сплутаність свідомості. ЛСД також може призвести до фізіологічних несприятливих ефектів, таких як підвищення артеріального тиску та частоти серцевих скорочень, і тому протипоказаний пацієнтам із серйозними захворюваннями серця. У систематичному огляді терапевтичного використання ЛСД, який включав 567 учасників, було повідомлено про 2 випадки серйозних побічних ефектів: тоніко-клонічний напад у пацієнта з судомами в анамнезі та випадок тривалого психоз у 21-річного хлопця з психотичним розладом в анамнезі.

Хоча небагато психоделічних досліджень вивчали побічні ефекти цих речовин у людей похилого віку, нещодавнє дослідження фази 1, у якому взяли участь 48 здорових людей похилого віку (віком від 55 до 75 років), виявило, що порівняно з плацебо низькі дози (5-20 мкг) ЛСД 2 рази на тиждень протягом 3 тижнів мали аналогічні побічні ефекти, когнітивні порушення або порушення рівноваги. Єдиним несприятливим ефектом, який відзначався як різний між групою плацебо та групами активного лікування, був головний біль (50% для ЛСД 10 мкг, 25% для ЛСД 20 мкг і 8% для плацебо). Оскільки діапазон доз (від 5 до 20 мкг), який використовувався в цьому дослідженні, був значно нижчим, ніж типовий діапазон терапевтичних доз від 100 до 200 мкг, ці результати не слід інтерпретувати як такі, що підтверджують безпеку ЛСД у високих дозах для літніх людей.

DMT/Айяуаска

Аяуаска — це психоделік на рослинній основі, який містить домішку речовин, у тому числі ДМТ, який діє як агоніст рецептора 5-HT2A. Окрім ДMT, аяхуаска також містить алкалоїд гармалін, який діє як інгібітор моноамінів. Таким чином, використання аяхуаски може становити особливий ризик для осіб, які приймають інші серотонінергічні або норадренергічні препарати чи речовини. Гострий вплив ДМТ триває приблизно 4 години, а гострий прийом аяхуаски призводить до тимчасового зміненого стану свідомості, який характеризується самоаналізом, баченнями, посиленням емоцій і відкликанням особистих спогадів. Дослідження показують, що аяхуаску вводили приблизно в дозі 0,36 мг/кг ДМТ протягом 1 сеансу дозування разом із 6 2-годинними сеансами терапії.

Недавній огляд Орсоліні та ін об’єднав 40 доклінічних, спостережних та експериментальних досліджень айяуаски, і ця сполука виявилася безпечною та добре переносилася; найпоширенішими побічними ефектами були тимчасове блювання та нудота. У РКД нудота спостерігалася у 71% учасників групи айяуаски (проти 26% плацебо), блювота — у 57% учасників (проти 0% плацебо) і неспокій — у 50% учасників (проти 20% плацебо). Автори відзначили, що для деяких учасників сеанс аяуаски «не обов'язково був приємним досвідом» і супроводжувався психологічним стресом. Блювота традиційно розглядається як очікувана частина процесу очищення релігійних церемоній аяуаски. Інший огляд показав, що існує хороша довготривала переносимість споживання айяуаски серед осіб, які використовують цю сполуку в релігійних церемоніях.

MDMA

Ентактогени (або емпатогени) — це клас психоактивних речовин, які створюють досвід емоційної відкритості та зв’язку. MDMA є ентактогеном, який, як відомо, вивільняє серотонін, норадреналін і дофамін шляхом інгібування зворотного захоплення. Цей процес призводить до стимуляції нейрогормональної передачі сигналів окситоцину, кортизолу та інших сигнальних молекул, таких як нейротрофічний фактор мозку. Повторна консолідація пам’яті та згасання страху також можуть відігравати терапевтичну роль, завдяки зниженій активності мигдалеподібного тіла та insula, і посилений зв'язок між мигдалиною і гіпокампом. Повідомлялося, що MDMA покращує відчуття благополуччя та підвищує просоціальну поведінку. У терапевтичних умовах MDMA, як правило, дозували від 75 до 125 мг протягом 2-3 сеансів разом з 10 сеансами терапії. Введення MDMA дає користувачеві суб’єктивне відчуття енергії та спотворень у часі та сприйнятті.  Ці гострі ефекти тривають приблизно від 2 до 4 годин.

Метааналіз 5 РКД терапії посттравматичних стресових розладів із застосуванням MDMA, у дорослих продемонстрував, що MDMA, добре переносився, і було зареєстровано кілька серйозних побічних ефектів. Два дослідження 2018 року, які були включені в цей метааналіз — ілюструють частоту специфічних побічних ефектів. У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні за участю 26 ветеранів і осіб, які першими реагували на хронічний посттравматичний стресовий розлад,  виявили, що найбільш поширеними реакціями під час експериментальних сеансів з MDMA, були тривога (81%), головний біль (69%), втома ( 62%), напруга м’язів (62%) і стиснення або напруження щелепи (50%). Реакціями, про які найчастіше повідомлялося протягом 7 днів контакту, були втома (88%), тривога (73%), безсоння (69%), головний біль (46%), м’язова напруга (46%) і підвищена дратівливість (46%). Один випадок суїцидальних думок був досить серйозним, щоб вимагати психіатричної госпіталізації (це був єдиний випадок суїцидальних думок серед 106 пацієнтів у метааналізі. Під час сеансів, які не вимагали медичного втручання, спостерігалося тимчасове підвищення пульсу, артеріального тиску та температури тіла. Виявили схожі поширені побічні реакції: тривога, запаморочення, втома, головний біль, стискання щелепи, м'язова напруга та дратівливість. Серйозних побічних ефектів не було.

Хоча використання MDMA, в контрольованих інтервенційних умовах призвело до відносно небагатьох побічних ефектів, надійна література описує ризики, пов’язані з доклінічним/рекреаційним використанням MDMA. У випадках отруєння MDMA, повідомлялося про смерть. Гостро, MDMA, може призвести до симпатоміметичних ефектів, включаючи серотоніновий синдром. Довгострокові дослідження споживачів MDMA виявили, що хронічне рекреаційне вживання асоціюється з погіршенням сну, поганим настроєм, розладами тривоги, дефіцитом пам’яті та проблемами з увагою. Також було встановлено, що MDMA має помірний потенціал для зловживання.

Кетамін/Ескетамін

Кетамін є дисоціативним анестетиком з деякими галюциногенними ефектами. Це антагоніст N -метил-d-аспартату (NMDA), який часто використовується в анестезії, і він може викликати стан седації, нерухомості, полегшення болю та амнезії. У низьких дозах кетамін використовується не за призначенням для лікування великого депресивного розладу та резистентної до лікування депресії. Більшість клінічних випробувань кетаміну при депресії вводили внутрішньовенно кетамін від 0,5 до 1 мг/кг від 1 до 3 разів на тиждень. Його також можна вводити внутрішньом’язово, інтраназально, перорально, підшкірно або сублінгвально.

Перегляньте записи заходів що відбулись в межах проєкту Ukrainian Psychiatry Week.

Ескетамін, S(+)-енантіомер кетаміну, також є антагоністом NDMA. Він був розроблений у вигляді інтраназальної форми, зазвичай у дозі від 56 до 84 мг 2 рази на тиждень протягом 1 місяця, один раз на тиждень протягом наступного місяця та один раз кожні 1-2 тижні після цього. У більшості випробувань кетаміну та ескетаміну ці сполуки використовувалися без психотерапії, хоча деякі втручання інтегрували психотерапію з лікуванням кетаміном.

Беннет та інші розробили 3 парадигми лікування кетаміном: біохімічну, психотерапевтичну та психоделічну. Біохімічна модель вивчає нейробіологічні ефекти ліків. Психотерапевтична модель розглядає кетамін як спосіб сприяння процесу психотерапії. Психоделічна модель використовує дисоціативні та психоделічні властивості кетаміну, щоб викликати змінений стан свідомості для терапевтичних цілей і психодуховного дослідження.

Систематичний огляд поширених побічних ефектів, пов’язаних із застосуванням кетаміну в клінічних дослідженнях депресії, повідомив про дисоціацію, седацію, порушення сприйняття, тривогу, збудження, ейфорію, гіпертензію, тахікардію, головний біль і запаморочення.

Побічні ефекти, які спостерігалися під час клінічних випробувань ескетаміну, включають дисоціацію, запаморочення, седацію, гіпертензію, гіпестезію, шлунково-кишкові симптоми та ейфоричний настрій. Недавній системний огляд виявив, що і кетамін, і ескетамін продемонстрували більшу кількість побічних ефектів, ніж контрольні умови. Внутрішньовенне введення кетаміну також продемонструвало менший випадок і побічні ефекти порівняно з інтраназальним ескетаміном.

Доклінічне/рекреаційне використання кетаміну характеризується токсичністю сечі; Від 20% до 30% тих, хто часто вживає кетамін, відчувають проблеми з сечовипусканням, які можуть варіюватися від циститу, викликаного кетаміном, до гідронефрозу та ниркової недостатності. Також повідомлялося про токсичність печінки при тривалому застосуванні високих доз кетаміну. Кетамін схильний до зловживання, залежності та толерантності. Є докази того, що доклінічний прийом кетаміну може призвести до захворюваності; порушення пам'яті, пізнання та уваги; а також патології сечовивідної системи, шлунка та печінки.

В інформації про призначення ескетаміну FDA вказує аневризматичне захворювання судин, артеріовенозну мальформацію та внутрішньомозковий крововилив як протипоказання. Пацієнти з серцево-судинними та цереброваскулярними захворюваннями та факторами ризику можуть мати підвищений ризик побічних ефектів через підвищення артеріального тиску. Ескетамін може погіршити увагу, судження, мислення, швидкість реакції та моторику. Інші побічні ефекти ескетаміну, зазначені в інформації про призначення, включають дисоціацію, запаморочення, нудоту, седацію, вертиго, гіпестезію, тривогу, млявість, блювоту, відчуття сп’яніння та ейфоричний настрій.

Дослідження постмаркетингових проблем безпеки ескетаміну з використанням звітів, поданих до Системи звітності про побічні явища FDA (FAERS), виявило ознаки суїцидальних думок (коефіцієнт шансів у звітах [ROR] 24,03; 95% ДІ від 18,72 до 30,84) і завершеного самогубства (ROR 5,75). 95% ДІ, від 3,18 до 10,41).  Сигнали суїцидальних думок і думок про самоушкодження залишалися значущими в порівнянні з венлафаксином у базі даних FAERS, тоді як спроби самогубства та фатальні спроби самогубства більше не були значущими. Занепокоєння щодо гострої абстиненції кетаміну також описано у звітах про випадки.

Інші міркування щодо безпеки психоделіків

Стійкий розлад сприйняття галюциногена (HPPD) є рідкісним станом, пов’язаним із вживанням галюциногена. Він характеризується повторенням порушень сприйняття, які людина відчувала під час вживання галюциногенних речовин, що створює значний дистрес або порушення.^] Оскільки HPPD є рідкісним розладом, точна поширеність недостатньо добре охарактеризована, але DSM-5 припускає, що вона становить приблизно 4,2%. HPPD асоціюється з численними психоактивними речовинами, включаючи псилоцибін, айяуаску, MDMA та кетамін, але найбільше асоціюється з ЛСД. HPPD частіше виникає в осіб з історією психічних захворювань або розладів, пов’язаних із вживанням психоактивних речовин.

Серотонінова токсичність та інші серотонінергічні взаємодії

Серотонінова токсичність є ризиком серотонінергічних психоделіків, особливо коли такі агенти використовуються в поєднанні з серотонінергічними психотропними препаратами. Найбільш важким проявом токсичності серотоніну є серотоніновий синдром, який проявляється як небезпечний для життя стан, що характеризується міоклонусом, ригідністю, збудженням, маренням і нестабільною роботою серцево-судинної системи. Багато психоделічних сполук мають минущі побічні ефекти, пов’язані з серотоніном, але токсичність серотоніну внаслідок використання психоделічних речовин зустрічається рідко. ​​Завдяки своєму механізму дії класичні психоделіки є відносно безпечними в комбінації з інгібіторами моноаміноксидази (МАО) і селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну. MDMA є агентом, що вивільняє серотонін, який має вищий ризик серотонінового синдрому або гіпертонічного кризу при застосуванні в комбінації з інгібіторами МАО.

Порушення кордонів у психотерапії за допомогою психоделіків

Ключове завдання, яке стоїть перед психоделічними дослідженнями, полягає у встановленні параметрів безпечного та етичного використання цих агентів. Це особливо актуально, враховуючи ажіотаж навколо психоделічного відродження та те, що ми знаємо про суперечливу історію цих речовин. Андерсон та інші стверджували, що «психоделіки можуть мати тривалий ефект, який включає підвищену навіюваність і афективну нестійкість, а також зміну структури его, соціальної поведінки та філософського світогляду. Простіше кажучи, психоделіки можуть викликати вразливий стан як під час лікування, так і після нього.

Психоделічні методи лікування, такі як псилоцибін і MDMA, зазвичай пропонуються в контексті психотерапії за допомогою психоделіків, і деякі дослідники висловлюють занепокоєння щодо порушення меж, враховуючи особливо вразливий стан пацієнтів. Окрім занепокоєння щодо сексуальних домагань, фінансова експлуатація людей похилого віку також є можливим ризиком.

Застереження, які слід враховувати

Нові психоделічні методи лікування продемонстрували багатообіцяючі попередні результати для широкого спектру психіатричних показань, включаючи депресію, дистрес наприкінці життя, розлади вживання психоактивних речовин, посттравматичний стресовий розлад і покращення самопочуття. Сьогодні психоделіки, як правило, добре переносяться дорослими під час клінічних випробувань.

Однак, коли справа доходить до несприятливих ефектів, існують проблеми щодо інтерпретації психоделічного стану. Деякі вважають будь-який неприємний або тривожний психоделічний досвід побічною реакцією, а інші вважають це частиною терапевтичного процесу. Прикладом цього є випадок блювоти під час церемонії айяуаски, яка зазвичай вважається частиною ритуалу. У таких випадках важливо отримати інформовану згоду та переконатися, що учасники поінформовані про ці аспекти досвіду. У порівнянні з такими речовинами, як алкоголь, опіоїди та кокаїн, психоделіки надзвичайно безпечні з фізіологічної думки, особливо щодо ризиків токсичності, смертності та залежності. Їхня психологічна безпека менш встановлена, тому потрібно більше обережності та досліджень. Нагадуванням про це є висока частота побічних ефектів і схильність до суїциду, зазначена в нещодавньому дослідженні фази 2 псилоцибіну при резистентній до лікування депресії.

Існує невизначеність щодо величини ризику в реальній клінічній практиці, особливо щодо залежності, суїцидальності та посилення або погіршення психотичних розладів. Наприклад, зверніть увагу на розширені критерії виключення, які використовуються в РКВ псилоцибіну проти есциталопраму Кархартом-Харрісом та ін.:^] поточний або раніше діагностований психотичний розлад, близький член родини з діагностованим психотичним розладом, серйозна супутня патологія (наприклад, діабет, епілепсія). тяжкі серцево-судинні захворювання, печінкова або ниркова недостатність), спроби суїциду в анамнезі, що вимагали госпіталізації, манія в анамнезі, вагітність та аномальне подовження інтервалу QT, серед іншого. Було б розумно мати на увазі ці протипоказання щодо клінічного використання психоделіків у майбутньому. Це особливо важливо для людей похилого віку, оскільки такі пацієнти часто мають значні супутні захворювання та мають більший ризик побічних ефектів. Що стосується кетаміну, дослідження вказують на роль опіоїдного агонізму в опосередкуванні антидепресивних ефектів кетаміну. Це викликає занепокоєння щодо зловживання, залежності та звикання, особливо при тривалому застосуванні. Є також занепокоєння щодо тривалих симптомів абстиненції та пов’язаної з ними суїцидальної схильності.

Терапевтичне використання психоделіків є захоплюючим і багатообіцяючим напрямком, у якому тривають дослідження та швидко розвивається література. Позиція обережного оптимізму виправдана, але ефективність і безпека повинні бути продемонстровані в добре спланованих і суворих дослідженнях з адекватним довгостроковим спостереженням, перш ніж буде рекомендовано рутинне клінічне застосування.

ДЖЕРЕЛО: https://www.medscape.com

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.