Високі дози перорального інсуліну не уповільнюють прогресування цукрового діабету 1 типу у дітей

Високі дози перорального інсуліну (до 67,5 мг на добу), які застосовувалися у дітей із цукровим діабетом 1 типу (ЦД1) 1 стадії протягом 12 місяців, не уповільнювали прогресування захворювання до дисглікемії або клінічно маніфестного діабету порівняно з плацебо. Крім того, таке лікування не супроводжувалося суттєвими змінами імунної відповіді на інсулін.

Пероральне введення антигенів розглядається як потенційний механізм індукції імунологічної толерантності. У контексті цукрового діабету 1 типу інсулін є одним із ключових аутоантигенів, що бере участь у розвитку аутоімунного ураження β-клітин підшлункової залози.

З огляду на це дослідники висунули гіпотезу, що високі дози перорального інсуліну можуть модулювати аутоімунну відповідь або сповільнювати прогресування захворювання на ранніх, доклінічних стадіях.

Методологія дослідження

Було проведено клінічне випробування фази 2 за участю 220 дітей віком від 2 до 12 років із цукровим діабетом 1 типу 1 стадії (112 дівчаток; середній вік — 4,8 року).

Критерії включення

1 стадія ЦД1 визначалася як:

• серопозитивність щодо більш ніж одного аутоантитіла (до інсуліну, глутаміндекарбоксилази, антигену острівців-2 або транспортера цинку-8);
• нормоглікемія.

Дизайн дослідження

Учасників було рандомізовано у дві групи:

• група перорального інсуліну (n = 110):
  • 7,5 мг/добу протягом перших 3 місяців;
  • 67,5 мг/добу протягом наступних 9 місяців;
• група плацебо (n = 110).

Тривалість лікування становила 12 місяців із подальшим спостереженням щонайменше протягом 24 місяців після завершення терапії.

Кінцеві точки та імунологічна оцінка

Первинні кінцеві точки:

• прогресування до дисглікемії або клінічного цукрового діабету;
• посилення імунної відповіді на інсулін протягом 12 місяців лікування.

Імунологічна оцінка проводилася у перших 90 учасників і включала:

• визначення сироваткових антитіл до інсуліну;
• визначення антитіл класу IgA до інсуліну у слині;
• аналіз відповіді CD4+ Т-клітин на інсулін;
• проточну цитометрію субпопуляцій лімфоцитів і моноцитів.

Основні результати

Після медіанного періоду спостереження 3,6 року дисглікемія або клінічний діабет розвинулися у 87 учасників:

• 46 дітей у групі перорального інсуліну;
• 41 дитина у групі плацебо.

Перегляньте записи:

Показники прогресування:

• коефіцієнт ризику — 1,07 (P = 0,74);
• річний рівень прогресування:
  • 10,9% у групі інсуліну;
  • 10,0% у групі плацебо;
• 5-річний рівень прогресування — 40% в обох групах.

Статистично значущу взаємодію було виявлено між застосуванням перорального інсуліну та генотипом INS rs689 щодо ризику прогресування до клінічного діабету (P = 0,03).

Імунологічна відповідь та безпека

Імунна відповідь на інсулін була зафіксована:

• у 11 із 44 (25%) учасників групи перорального інсуліну;
• у 13 із 42 (31%) учасників групи плацебо (P = 0,63).

Протягом усього періоду лікування рівень глюкози в крові не знижувався нижче 50 мг/дл у жодній із груп, навіть після підвищення дози, що свідчить про добрий профіль безпеки перорального введення інсуліну у цьому дослідженні.

Автори дослідження зазначають, що отримані результати не підтверджують доцільність застосування 12-місячного курсу високих доз перорального інсуліну для уповільнення прогресування цукрового діабету 1 типу у дітей на 1 стадії захворювання.

Таким чином, стратегія індукції імунної толерантності шляхом перорального введення інсуліну в запропонованому режимі не продемонструвала клінічної ефективності.

Дослідження мало низку обмежень:

• відносно коротка тривалість лікування (12 місяців);
• рівень вибуття учасників становив 18,6%, що перевищувало прогнозований показник;
• фактичний рівень прогресування до первинної кінцевої точки був нижчим, ніж очікувалося;
• загальна статистична потужність дослідження для виявлення відмінностей між групами становила менше 80%.

Незважаючи на теоретичне обґрунтування, високі дози перорального інсуліну не продемонстрували ефективності у запобіганні прогресуванню цукрового діабету 1 типу у дітей на доклінічній стадії. Отримані дані підкреслюють необхідність подальших досліджень альтернативних імуно-модулювальних стратегій раннього втручання.