Гемоглобін росте, а феритин падає: що інгібітори НЗКТГ-2 роблять із обміном заліза?

Інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (НЗКТГ-2, SGLT2) давно асоціюють із невеликим підвищенням гемоглобіну та гематокриту. Спочатку цей ефект переважно пояснювали гемоконцентрацією внаслідок осмотичного діурезу. Проте новий систематичний огляд і метааналіз 85 рандомізованих клінічних досліджень у JAMA показує складнішу картину: одночасно з підвищенням гемоглобіну зростає еритропоетин, збільшується кількість еритроцитів, а феритин і насичення трансферину знижуються.

У метааналіз увійшли понад 70 тисяч пацієнтів із цукровим діабетом, серцевою недостатністю, хронічною хворобою нирок та/або серцево-судинними захворюваннями. Отримані зміни узгоджуються з гіпотезою, що НЗКТГ-2 не лише зменшують об’єм плазми, а й можуть стимулювати еритропоез із використанням запасів заліза. Водночас автори наголошують: клінічне значення цих змін поки залишається невизначеним.

Перегляньте записи:

85 досліджень і понад 70 тисяч учасників

Автори проаналізували 85 подвійних сліпих рандомізованих клінічних досліджень, у яких інгібітори НЗКТГ-2 порівнювали з плацебо або активним препаратом. Загалом до аналізу увійшли 70 543 учасники, середній вік становив 62,4 року, а 35,9% були жінками.

У 78 дослідженнях із 67 208 учасниками препарат порівнювали з плацебо, ще у семи дослідженнях із 3335 учасниками використовували активний контроль. Медіана тривалості спостереження становила 24 тижні.

Середній вихідний рівень гемоглобіну становив 13,6 г/дл, гематокриту — 41,5%. Основними кінцевими точками були зміни гемоглобіну та гематокриту, а додатково автори оцінювали кількість еритроцитів, еритропоетин і показники обміну заліза — феритин, сироваткове залізо, насичення трансферину та гепсидин.

Гемоглобін зростав у середньому на 0,6 г/дл

На тлі застосування інгібіторів НЗКТГ-2 гемоглобін від вихідного рівня зростав у середньому на 0,55 г/дл, тоді як у контрольних групах він знижувався на 0,08 г/дл.

Середня різниця між групами становила приблизно 0,60 г/дл на користь НЗКТГ-2 і була статистично значущою.

Подібну картину спостерігали для гематокриту. У групах НЗКТГ-2 він зростав у середньому на 2,17 процентного пункту, тоді як у контрольних групах практично не змінювався. Середня різниця становила 2,36 процентного пункту.

Ефект щодо гемоглобіну залишався загалом послідовним незалежно від віку, основного захворювання, регіону проведення дослідження або його розміру. Водночас при тривалішому лікуванні підвищення гемоглобіну та гематокриту було дещо більшим.

Перегляньте записи:

Це не лише гемоконцентрація?

Осмотичний діурез після початку терапії НЗКТГ-2 дійсно може зменшувати об’єм плазми і частково пояснювати раннє підвищення гематокриту. Проте якби ефект визначався виключно гемоконцентрацією, було б складніше пояснити його тривале збереження та одночасні зміни показників еритропоезу.

У метааналізі концентрація еритропоетину в групах НЗКТГ-2 зростала в середньому на 2,35 мМО/мл проти лише 0,04 мМО/мл у контрольних групах. Скоригована різниця між групами становила 2,11 мМО/мл.

Кількість еритроцитів також була вищою: різниця порівняно з контролем становила 0,20 × 10¹²/л. Сукупність цих результатів підтримує припущення про реальну стимуляцію еритропоезу, а не лише відносне підвищення концентрації клітин крові через втрату рідини.

Водночас у дослідженнях не вимірювали масу еритроцитів за допомогою еталонних методів, тому повністю відокремити справжнє збільшення еритроцитарної маси від зміни концентрації еритроцитів автори не могли.

Феритин знижувався — але це не обов’язково означає дефіцит заліза

Найцікавіші зміни стосувалися запасів і доступності заліза. На тлі НЗКТГ-2 рівень феритину знижувався в середньому на 19,78 нг/мл, тоді як у контрольних групах — на 3,08 нг/мл.

Різниця між групами становила −15,05 нг/мл. Насичення трансферину також зменшувалося: у групах НЗКТГ-2 — на 2,20%, у контрольних — лише на 0,10%. Середня різниця становила −0,84 процентного пункту.

Проте сироваткове залізо суттєво не змінювалося. Не було статистично значущої різниці й щодо гепсидину.

Саме поєднання підвищення гемоглобіну, кількості еритроцитів та еритропоетину зі зниженням феритину і насичення трансферину автори вважають сумісним із мобілізацією та активнішим використанням запасеного заліза для еритропоезу, а не просто зі зменшенням кількості заліза в організмі.

Перегляньте запис:

Тобто низький феритин після початку НЗКТГ-2 не дорівнює автоматично залізодефіциту?

Саме такої відповіді це дослідження не дає. Воно показує середні зміни біомаркерів у групах пацієнтів, але не встановлює нових діагностичних порогів дефіциту заліза для людей, які отримують НЗКТГ-2.

Тому зниження феритину після початку терапії не можна автоматично трактувати як «побічний ефект у вигляді дефіциту заліза». Воно може частково відображати посилене використання запасів заліза для утворення нових еритроцитів.

Водночас це не означає, що справжній дефіцит заліза в таких пацієнтів можна ігнорувати. Феритин та насичення трансферину необхідно оцінювати в загальному клінічному контексті, особливо у пацієнтів із ХХН або серцевою недостатністю, де дефіцит заліза сам по собі є поширеним.

А що відбувалося з гепсидином?

Гепсидин є одним із ключових регуляторів обміну заліза: він обмежує його всмоктування в кишечнику та вихід із клітинних запасів. Існувала гіпотеза, що стимуляція еритропоезу на тлі НЗКТГ-2 може супроводжуватися зниженням гепсидину та відповідно більшою доступністю заліза.

У метааналізі гепсидин у групах НЗКТГ-2 дійсно в середньому знижувався сильніше, ніж у контролі, однак різниця не досягла статистичної значущості. Тому на підставі цих даних стверджувати, що саме пригнічення гепсидину є центральним механізмом змін обміну заліза, не можна.

Автори також звертають увагу, що достовірність доказів для цього показника була нижчою, ніж для гемоглобіну, гематокриту чи феритину.

Чому НЗКТГ-2 можуть стимулювати еритропоез?

Автори розглядають кілька біологічно правдоподібних механізмів. Один із них — відновлення функції ниркових клітин, здатних продукувати еритропоетин, що може підсилювати утворення еритроцитів.

Зростання еритропоетину, своєю чергою, збільшує потребу кісткового мозку в залізі. Це може пояснювати одночасне зниження феритину та насичення трансферину при збереженні сироваткового заліза.

Серед можливих додаткових механізмів автори згадують покращення функції ендотелію та деформованості еритроцитів, що теоретично може сприяти їх довшому виживанню. Однак ці механізми безпосередньо в цьому метааналізі не досліджувалися, тому залишаються гіпотезами.

Чи має підвищення гемоглобіну клінічну користь?

Сам метааналіз цього питання не вирішує. Середнє підвищення гемоглобіну приблизно на 0,6 г/дл є статистично переконливим, але автори називають його невеликим, а клінічне значення — невизначеним.

Теоретично зміни еритропоезу можуть бути одним із компонентів ефектів НЗКТГ-2 у пацієнтів із серцевою недостатністю або ХХН. Проте дослідження оцінювало лабораторні показники, а не госпіталізації, смертність, симптоми анемії чи серцево-судинні події залежно від зміни гемоглобіну.

Окремо автори застерігають, що у людей із уже підвищеним гемоглобіном або гематокритом їх подальше збільшення теоретично може мати інше співвідношення користі та ризику. Для оцінки можливого зв’язку з тромбоемболічними подіями потрібні окремі дослідження.

Важливе обмеження: даних про залізо було значно менше

Хоча загальна вибірка метааналізу перевищувала 70 тисяч учасників, біомаркери обміну заліза були доступні лише приблизно у 7,3% усіх пацієнтів. Тому висновки щодо феритину, насичення трансферину та інших показників базуються на значно меншій кількості даних, ніж результати щодо гемоглобіну та гематокриту.

Крім того, між дослідженнями існувала значна статистична неоднорідність, особливо щодо гемоглобіну, гематокриту та еритропоетину. Автори також не мали індивідуальних даних пацієнтів, а частка жінок у включених дослідженнях становила лише близько 36%.

Тому ці результати добре описують середній лабораторний ефект НЗКТГ-2, але не дозволяють визначити, як саме змінюватиметься обмін заліза у конкретного пацієнта.

Що важливо запам’ятати лікарю?

Метааналіз 85 рандомізованих досліджень із 70 543 учасниками підтвердив: інгібітори НЗКТГ-2 у середньому підвищують гемоглобін приблизно на 0,60 г/дл, а гематокрит — на 2,36 процентного пункту порівняно з контролем.

Одночасно зростали концентрація еритроцитів та рівень еритропоетину. Натомість феритин знижувався в середньому ще на 15,05 нг/мл порівняно з контролем, а насичення трансферину — на 0,84 процентного пункту. Сироваткове залізо суттєво не змінювалося.

Такий профіль більше відповідає посиленому використанню запасів заліза для еритропоезу, ніж простому «виснаженню заліза». Але метааналіз не встановлює нових критеріїв залізодефіциту і не доводить, що будь-яке зниження феритину на тлі НЗКТГ-2 є фізіологічним та не потребує оцінки.

І ще один важливий висновок: підвищення гемоглобіну при застосуванні НЗКТГ-2, ймовірно, не можна пояснити лише діурезом і гемоконцентрацією. Дані щодо еритропоетину, еритроцитів і показників заліза підтримують участь активного еритропоезу, хоча точний механізм і клінічне значення цього ефекту ще потребують уточнення.

ДЖЕРЕЛО: JAMA

На платформі Accemedin багато цікавого! Аби не пропустити — підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.