Затримка росту саркоми Юїнга пов’язана зі зниженням активності Trk та IGF1R-шляхів

Саркома Юінга — агресивна злоякісна пухлина, яка найчастіше уражає дітей і підлітків та може виникати в кістках або м’яких тканинах. Попри покращення результатів лікування при локалізованому захворюванні, прогноз залишається гіршим у разі метастатичної або рецидивної саркоми Юінга.

У дослідженні вивчали, чи може вплив на сигнальні шляхи, пов’язані з тропоміозиновими рецепторними кіназами Trk та рецептором інсуліноподібного фактора росту 1 IGF1R, впливати на ріст саркоми Юінга.

Однією з потенційних молекулярних мішеней при саркомі Юінга є родина рецепторних тирозинкіназ Trk. До неї належать TrkA, TrkB та TrkC, які кодуються генами NTRK1, NTRK2 та NTRK3 відповідно. Ці рецептори беруть участь у внутрішньоклітинних сигнальних шляхах, пов’язаних із виживанням, ростом і диференціацією клітин.

У новій роботі дослідники оцінили дію K252a — неспецифічного мультикіназного інгібітора з активністю проти рецепторів Trk. Для цього використовували клітини саркоми Юінга людини SK-ES-1, вирощені як пухлинні ксенотрансплантати в імунодефіцитних мишей. Коли пухлини досягали приблизно 80–100 мм³, мишам протягом 18 днів щоденно вводили K252a у дозі 0,5 мг/кгабо контрольний розчин.

Основні результати

Застосування K252a тимчасово уповільнювало ріст пухлин. Найбільш помітний ефект спостерігали між 9-м і 15-м днями лікування. Водночас до 18-го дня розміри пухлин у групі лікування стали подібними до показників контрольної групи.

Дослідники не виявили суттєвих відмінностей у масі тіла тварин або виміряних біохімічних показниках сироватки між групами. Аналіз пухлинної тканини показав зниження загальних і фосфорильованих рівнів TrkA, TrkB, PI3K та IGF1R. Рівні TrkC залишалися без суттєвих змін.

Оскільки K252a впливає на кілька протеїнкіназ, а не лише вибірково на рецептори Trk, отримані результати не дозволяють пов’язати затримку росту пухлини з одним конкретним шляхом. Імовірно, у спостережуваний ефект можуть бути залучені кілька сигнальних механізмів.

Дослідники також перевірили, чи може одночасний вплив на Trk-асоційовану сигналізацію та IGF1R мати сильніший ефект.

У культивованих клітинах SK-ES-1 K252a та селективний інгібітор IGF1R NVP-ADW742 окремо спричиняли відносно невелике зниження життєздатності клітин у тестованих концентраціях. Комбінація двох сполук призводила до більш вираженого зниження життєздатності, ніж кожна речовина окремо. Ці дані підтримують подальше вивчення стратегій, спрямованих на взаємодіючі сигнальні шляхи при саркомі Юінга.

Дані щодо експресії генів NTRK

Дослідники також проаналізували зв’язок між експресією генів NTRK та загальною виживаністю пацієнтів із саркомою Юінга у двох незалежних наборах даних.

Вища експресія NTRK2 була пов’язана з коротшою загальною виживаністю в одній когорті, тоді як вища експресія NTRK1 — з довшою виживаністю в іншій когорті. Для NTRK3 спостерігали різні асоціації між двома популяціями пацієнтів.

Автори наголошують, що ці результати слід розглядати як дослідницькі та такі, що формують гіпотези, оскільки когорти були відносно невеликими. Для підтвердження потрібні більші незалежні дослідження.

Обмеження та перспективи

Загалом результати свідчать, що K252a може тимчасово уповільнювати ріст ксенотрансплантатів саркоми Юінга SK-ES-1 і водночас знижувати маркери, пов’язані із сигналізацією Trk, PI3K та IGF1R.

Однак дослідження має важливі обмеження. Воно виконане на моделі ксенотрансплантата, отриманого з однієї клітинної лінії, а K252a має широку кіназну активність. Тому наразі неможливо точно визначити внесок кожного окремого сигнального шляху або узагальнити результати на всі випадки саркоми Юінга. Подальші дослідження мають оцінити інші моделі саркоми Юінга та більш селективні інгібітори, щоб уточнити роль Trk-, PI3K- та IGF1R-асоційованих механізмів. 

ДЖЕРЕЛО: news-medical

На платформі Accemedin багато цікавого! Аби не пропустити — підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.