Корисні бактерії замість ще одного антибіотика? Після трансплантації це вже тестують у клініці

Після алогенної трансплантації гемопоетичних клітин антибіотики можуть бути життєво необхідними, але водночас вони ще більше порушують кишковий мікробіом, який у цих пацієнтів і без того зазнає значного впливу кондиціонування та імуносупресивної терапії. Чи можна не лише боротися з патогенами антибіотиками, а й цілеспрямовано відновлювати мікробне середовище кишечника?

У Nature Medicine опубліковано результати дослідження фази 1b SER-155 — експериментального перорального живого біотерапевтичного продукту, що містить 16 культивованих штамів коменсальних бактерій. У рандомізованій частині дослідження інфекції кровотоку виникли у 10% пацієнтів, які отримували SER-155 після попередньої підготовки мікробіому ванкоміцином, проти 43% у групі плацебо. Це відповідає 77% відносному зниженню ризику, але результати отримані лише у 34 реципієнтів трансплантата і потребують підтвердження у значно більшому дослідженні.

Чому кишковий мікробіом взагалі важливий після трансплантації?

Алогенна трансплантація гемопоетичних клітин застосовується як потенційно куративне лікування низки гематологічних злоякісних захворювань. Однак період після трансплантації супроводжується високим ризиком інфекцій кровотоку та гострої реакції «трансплантат проти хазяїна».

Особливо високим ризик бактеріємії є під час перитрансплантаційної нейтропенії. За даними, наведеними авторами, протягом перших 30 днів після трансплантації частота інфекцій кровотоку в окремих популяціях може сягати 45%.

Кишковий тракт при цьому є важливим резервуаром бактерій, які здатні потрапляти в кров. Кондиціонування перед трансплантацією, антибіотики та інші компоненти лікування можуть знижувати різноманіття мікробіому, послаблювати колонізаційну резистентність і порушувати цілісність кишкового бар’єра. У результаті збільшується потенціал для надмірного росту патогенних мікроорганізмів та їх транслокації.

Що таке SER-155?

SER-155 — це не звичайний пробіотик із аптеки. Це експериментальний живий біотерапевтичний продукт, що містить 16 спеціально відібраних культивованих штамів людських коменсальних бактерій.

Штами підбирали з урахуванням даних про бактерії, кількість яких зменшується у пацієнтів під час алогенної трансплантації. Передбачалося, що така комбінація може діяти одразу за кількома напрямами: підвищувати колонізаційну резистентність до потенційних патогенів, підтримувати кишковий епітеліальний бар’єр та впливати на локальні імунні процеси.

Препарат приймали перорально. Один курс включав попереднє «кондиціонування» мікробіому чотириденним прийомом ванкоміцину, після чого протягом 10 днів застосовували SER-155.

Спочатку ванкоміцин, потім бактерії

Це принципово важлива деталь дослідження. Пацієнти в активній групі отримували пероральний ванкоміцин по 125 мг чотири рази на добу протягом чотирьох днів, а потім — SER-155 один раз на добу протягом 10 днів.

Перший курс проводили до кондиціонування перед трансплантацією, а другий — після відновлення нейтрофілів. Автори використовували ванкоміцин для створення мікробіологічної «ніші», яка мала полегшити приживлення введених штамів.

У групі плацебо пацієнти отримували плацебо і замість ванкоміцину, і замість SER-155. Тому результати дослідження відображають ефект усього режиму «ванкоміцин + SER-155», а не ізольований ефект самих бактерій.

Отже, заголовок про «бактерії замість ще одного антибіотика» тут варто сприймати саме як напрям дослідження мікробіомної терапії. SER-155 у цій роботі не замінював стандартну антибактеріальну профілактику.

Скільки пацієнтів взяли участь?

Це було перше дослідження SER-155 у людей, фази 1b, яке складалося з двох частин. До першої відкритої когорти включили 15 учасників, а до другої, рандомізованої плацебо-контрольованої, — 45.

Однак не всі рандомізовані пацієнти зрештою отримали досліджуване лікування та пройшли трансплантацію. До аналізу ефективності увійшли лише 34 пацієнти: 20 у групі SER-155 та 14 у групі плацебо.

Медіанний вік у рандомізованій когорті становив 57,9 року. Найчастішим показанням до трансплантації був гострий мієлоїдний лейкоз, а більшість пацієнтів отримували кондиціонування зниженої інтенсивності.

Усі учасники отримували щонайменше один антибактеріальний препарат для профілактики інфекцій кровотоку в перитрансплантаційному періоді.

Інфекції кровотоку: 10% проти 43%

Ключовою вторинною кінцевою точкою ефективності була частота інфекцій кровотоку протягом перших 100 днів після трансплантації.

У групі SER-155 інфекції кровотоку виникли у 2 із 20 пацієнтів — 10%. У групі плацебо — у 6 із 14, або 43%.

Абсолютна різниця ризику становила приблизно 33 процентні пункти, а відносне зниження ризику — 77%. Відношення шансів становило 0,15; 95% довірчий інтервал — 0,01–1,13; P=0,0423.

Автори також розрахували число пацієнтів, яких необхідно пролікувати для запобігання одному випадку інфекції кровотоку: у цьому невеликому дослідженні воно становило приблизно 3.

Проте широкий довірчий інтервал і дуже мала кількість подій є важливим застереженням. Це ранній сигнал ефективності, а не остаточна оцінка розміру терапевтичного ефекту.

Антибіотиків для лікування у групі SER-155 знадобилося менше

Окремо дослідники оцінили застосування системних антибактеріальних та протигрибкових засобів, які призначали вже для лікування небажаних подій, а не для стандартної профілактики.

Середня сумарна тривалість такого лікування становила 9,2 дня у групі SER-155 проти 21,1 дня у групі плацебо. Різниця становила −11,9 дня і досягла порогової статистичної значущості.

Це цікавий сигнал, оскільки менше використання антимікробних препаратів потенційно може означати менший подальший тиск на кишковий мікробіом та менший селективний тиск на антибіотикорезистентні мікроорганізми.

Однак цей результат був пошуковою кінцевою точкою, тому його також необхідно підтвердити у більшому дослідженні.

А реакція «трансплантат проти хазяїна»?

Тут переконливої різниці не отримали. Гостра реакція «трансплантат проти хазяїна» ≥2 ступеня виникла у 10% пацієнтів групи SER-155 проти 14% у групі плацебо — статистично значущої різниці не було.

Не було значущої різниці і щодо фебрильної нейтропенії: її мали 65% пацієнтів групи SER-155 та 79% групи плацебо.

Шлунково-кишкові інфекції виникли відповідно у 20% і 14,3% учасників; усі шість зареєстрованих випадків були пов’язані з Clostridioides difficile. Ця різниця також не була статистично значущою.

Комбінована кінцева точка, що включала інфекцію кровотоку, шлунково-кишкову інфекцію або гостру реакцію «трансплантат проти хазяїна» ≥2 ступеня, спостерігалася у 40% проти 57,1% пацієнтів, але й тут статистично значущої переваги не виявили.

Перегляньте записи:

Чи справді бактерії прижилися?

Так. Це була одна з основних цілей дослідження.

У пацієнтів, які отримували SER-155, дослідники виявили приживлення всіх 16 штамів, що входили до препарату. Після першого курсу медіана кількості виявлених штамів становила 11,5.

Після кондиціонування перед трансплантацією та застосування антибіотиків кількість штамів тимчасово зменшувалася, але після другого курсу знову зростала. На 100-й день після трансплантації 12 із 16 штамів визначалися більш ніж у половини пацієнтів, які отримували активну терапію.

Таким чином, навіть в умовах інтенсивної трансплантаційної терапії живий біотерапевтичний продукт зміг сформувати відносно стійку присутність своїх штамів у кишковому мікробіомі.

А чи стало менше Enterococcus та Enterobacteriaceae?

Не зовсім. Однією з гіпотез було те, що SER-155 зменшить домінування Enterococcus та Enterobacteriaceae — груп бактерій, які можуть бути важливими джерелами інфекцій у пацієнтів після трансплантації.

Однак ця вторинна фармакодинамічна кінцева точка не була досягнута.

Отже, зв’язок між приживленням SER-155 та нижчою частотою інфекцій кровотоку, якщо його підтвердять подальші дослідження, може бути складнішим, ніж просте витіснення потенційних патогенів. Автори розглядають також можливий вплив на кишковий бар’єр, мікробні метаболіти та імунну відповідь, але ці механізми ще потребують подальшого вивчення.

Наскільки безпечно давати живі бактерії імунокомпрометованому пацієнту?

Саме безпека була основною кінцевою точкою фази 1b, і тут результати були обнадійливими.

Профіль небажаних явищ у групі SER-155 був загалом подібним до плацебо. Не зареєстровано серйозних небажаних явищ, які дослідники пов’язали б із SER-155, і жоден із 16 штамів препарату не був виявлений у клінічних культурах як причина інфекції.

Найчастішими небажаними явищами були діарея — 85,7% проти 73,7% у групі плацебо — та нудота — 61,9% проти 52,6%. Більшість шлунково-кишкових небажаних явищ були легкими або помірними.

У рандомізованій когорті померли чотири учасники — по двоє в кожній групі. Жодну смерть дослідники не вважали пов’язаною із SER-155.

Це не означає, що пацієнтам після трансплантації вже можна давати «пробіотики»

Це надзвичайно важливе розмежування. SER-155 — стандартизований експериментальний біотерапевтичний продукт із конкретно визначеними 16 штамами, виготовлений за контрольованих умов і досліджений у межах клінічного протоколу.

Результати цього дослідження не можна переносити на звичайні пробіотичні добавки або самостійне застосування бактеріальних препаратів у пацієнтів після трансплантації. Імунокомпрометовані пацієнти є особливо вразливими до інфекцій, тому безпечність конкретного штаму або комбінації має бути доведена окремо.

SER-155 наразі залишається досліджуваним препаратом.

Перегляньте запис:

Чому до результату потрібно ставитися обережно?

Насамперед це фаза 1b, головним завданням якої була оцінка безпеки та приживлення бактеріальних штамів, а не остаточне підтвердження клінічної ефективності.

В аналіз ефективності увійшли лише 34 пацієнти. Інфекції кровотоку виникли загалом у восьми осіб, тому навіть декілька додаткових подій могли б суттєво змінити розмір ефекту.

Крім того, у групі плацебо частіше використовували посттрансплантаційний циклофосфамід для профілактики реакції «трансплантат проти хазяїна» — 92,9% проти 70% у групі SER-155. Автори провели додатковий аналіз із поправкою на цю різницю, і зв’язок зі зниженням ризику інфекцій кровотоку зберігався, але невелика вибірка залишається обмеженням.

Ще один принциповий момент: активне лікування включало і ванкоміцин, і SER-155. Тому за цим дизайном неможливо визначити, яка частина ефекту пов’язана безпосередньо з бактеріальними штамами, а яка — з попереднім мікробіомним кондиціонуванням.

Що важливо запам’ятати лікарю?

У дослідженні фази 1b вперше протестували живий багатоштамовий біотерапевтичний продукт SER-155 у дорослих після алогенної трансплантації гемопоетичних клітин.

У рандомізованій частині інфекції кровотоку протягом перших 100 днів виникли у 10% пацієнтів у групі SER-155 проти 43% при плацебо. Відносне зниження ризику становило 77%, а абсолютне — приблизно 33 процентні пункти.

При цьому SER-155 мав профіль безпеки, подібний до плацебо, не спричинив інфекцій власними бактеріальними штамами, а всі 16 штамів змогли приживатися в кишечнику. Пацієнти в активній групі також потребували менше днів системної антимікробної терапії для лікування небажаних подій.

Але це ще не «бактерії замість антибіотиків». Усі пацієнти продовжували стандартну антибактеріальну профілактику, а сам SER-155 застосовували після чотириденного курсу ванкоміцину. Інші клінічні кінцеві точки не продемонстрували статистично значущої переваги, а вибірка була дуже малою.

Тому головний результат цієї роботи — не готова заміна антибіотикопрофілактики, а перший клінічний сигнал, що цілеспрямоване відновлення кишкового мікробіому може стати ще одним способом профілактики небезпечних інфекцій у надзвичайно вразливих пацієнтів. Тепер цей ефект потрібно підтвердити у більшому рандомізованому дослідженні.

ДЖЕРЕЛО: Nature Medicine

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.