Можливий трикомпонентний підхід до фармакотерапії мігрені: дослідження IMAGE

Trimodality approach to migraine pharmacotherapy: The image study

Ivanov, D.D., Gozhenko, A.I., Ivanova, M.D., Badiuk, N.

Pharmacologyonlinethis, 2021, 2, pp. 882–889   (Scopus list)   

Можливий трикомпонентний підхід до фармакотерапії мігрені: дослідження IMAGE

Іванов Д.Д.¹, Гоженко А.І.², Іванова М.Д.¹, Бадюк Н.²

¹Національний університет охорони здоров'я України імені П.Л.Шупика, Київ, Україна, ²ДП «Український науково-дослідний інститут медицини транспорту МОЗ України», Одеса, Україна

Іванов ДД ORCID 0000-0003-2609-0051

Гоженко АІ ORCID 0000-0001-7413-4173

Іванова МД ORCID 0000-0002-7636-1000

Резюме.

Вступ. Стаття присвячена аналізу можливого нового підходу терапії нападів мігрені. На сьогодні відомо декілька медикаментозних практик для лікування мігрені. Їх ефективність сягає у середньому від 30 до 80%. Проте наявність багаточисленних підходів до терапії, в тому числі і немедикаментозних, свідчить про складний механізм болю при мігрені.

Метою представленої роботи стала апробація ідеї поліпіл (комбінованої таблетки) для купірування болю при мігрені.

Матеріали і методи. Запропонована трьох компонентна комбінація, що впливає на різні ланки формування болю при мігрені, а саме: нестероїдний протизапальний засіб німесулід у дозі 100 мг, селективний агоніст 5НТ1B/1D-рецепторів золмітриптан 2,5 мг та селективний бета-блокатор – небіволол 5 мг, які увійшли у склад одного засобу у визначених терапевтичних концентраціях.

Дослідження проведено у 21 людей із понад 3-річним анамнезом мігреневих нападів. Дизайн дослідження POEM, 6-ти місячне пілотне відкрите одноцентрове проспективне контрольоване рандомізоване в однієї групі з історичним контролем. Оцінку ефективності купірування болю проводили шкалою MIDAS.

Результати та їх обговорення. 

Було рандомізовано 21 учасника, закінчили дослідження 20 людей. Ефективність потрійної комбінації за шкалою MIDAS score достовірно зменшила виразність мігреневих нападів (P≤0.05), що супроводжувалось зниженням відносного ризику severe disability (RR 1,667, 95% СІ від 0,619 до 4,486, NNT 7.5) у порівнянні із mild disability (RR 1,575, 95% СІ від 0,685 до 3,619, NNT 6.08). Ефективність зниження MIDAS score на 25% і більше при застосуванні потрійної терапії була вище у осіб жіночої статі RR 1,667 (95% СІ від 0,666 до 4,171, NNT 3.5) та серед жінок віком понад 40 років RR 2,333 (95% СІ від 0,373 до 14,614, NNT 2.75).

В цілому, потрійна комбінація показала вищу ефективність у повному купірування болю протягом 2 годин після призначення терапії: 90% проти 66% (Р≤0.1): RR 1,350 (95% СІ від 0,965 до 1,889, NNT 4.29).

Обговорюється можливість створення комбінованого препарату в одній таблетці

Висновки. Застосування потрійної комбінації при нападі мігрені призвело до статистично достовірного у порівнянні із стандартно відомою для суб’єкта терапією купірування мігреневого болю протягом двох годин від призначення, зменшення трьох місячного MIDAS score та сприяло переходу із Level 3 of disability according to MIDAS grade до більш низького рівня у досліджених пацієнтів. Потрійна комбінація добре переносилась, мала найбільшу ефективність у жінок віком понад 40 років. Подальші дослідження необхідні для отримання клінічних рекомендацій по застосуванню апробованої комбінації.

Ключові слова: лікування мігрені, поліпіл – потрійна комбінація лікарського засобу, німесулід, золмітриптан, небіволол.

Вступ

Однім з різновидів головного болю, якій є нерідко причиною інвалідизації людей, є мігрень. Атака мігрені може викликати сильний пульсуючий біль, зазвичай з одного боку голови, якій часто супроводжується нудотою, блювотою та надзвичайною чутливістю до світла, звуку або запаху [1]. Напади мігрені можуть тривати від годин до днів, а біль може бути настільки сильним, що заважатиме виконанню робочої, соціальної та повсякденній діяльності. Приблизно дві третини випадків мігрені мають сімейний характер із дво- трикратним переважанням у жіночої статі [2]. Поширеність серед дорослого населення є досить високою, наприклад, у США мігрень вражає приблизно 1 з кожних 6 американців та 1 з 5 жінок протягом 3-місячного періоду [3].

Мігрень, може протікати через чотири стадії: продром, аура, напад і пост-дром. Не всі, хто страждає на мігрень, проходять всі стадії, які можуть бути перервані адекватною медикаментозною терапією.

На сьогодні 5 груп препаратів демонструють найбільшу ефективність в лікуванні нападів мігрені: 1) неселективні і селективні агоністи серотонінових рецепторів, зокрема агоністи 5НТ1B/1D рецепторів - триптани, 2) нестероїдні протизапальні препарати, 3) бета-блокатори, 4) антидепресанти, зокрема амітриптилін і венлафаксин, та 5) анти-кальцитонінові ген-споріднені пептиди - anti-calcitonin gene-related peptide, в тому числі eptinezumab , erenumab , fremanezumab і galcanezumab [4]. Жодна з цих груп не є абсолютно вирішально ефективною ні в лікуванні нападів загалом, ні у конкретної людини, адже механізм формування нападу багато причинений та відрізняється навіть у конкретних ситуаціях у того самого суб’єкту.

Робочою гіпотезою проведеного дослідження стало підвищення ефективності терапії нападу мігрені за рахунок одночасного впливу різних препаратів на непов’язані між собою механізми розвитку мігрені [5].

Метою представленої роботи стала апробація ідеї поліпіл (трикомпонентної комбінованої таблетки) для купірування болю при мігрені.

Матеріали і методи.

Суть запропонованого нами підходу полягає в одночасному прийомі при нападі мігрені комбінації із трьох препаратів різної дії у визначених офіційними інструкціями дозах, а саме: німесуліду у дозі 100 мг, селективного агоністу 5НТ1B/1D-рецепторів золмітриптана 2,5 мг та селективного бета-блокатору – небівололу 5 мг, що стало суттю nImesulid, zolMitriptan, nebivolol in treAtment severe miGrainE attacks – IMAGE trial.

Проведене дослідження IMAGE віднесено до другого класу клінічних досліджень, а саме:  POEM (Patient-Oriented Evidence that Matters) [6] 6-ти місячне пілотне відкрите одноцентрове проспективне контрольоване рандомізоване в однієї групі з історичним контролем. Всі учасники дослідження далі інформовану згоду на участь в ньому. 

Було рандомізовано 21 учасника, яких спостерігали 3 місяці на тлі звичайної для них терапії нападів, а потім їм призначено трьох компонентну терапію за наявності атак мігрені. Таким чином, вони самі склали контрольну групу для себе протягом перших трьох місяців спостереження. (Мал. 1)

Малюнок 1

Дизайн дослідження

Оцінку ефективності купірування болю проводили шкалою MIDAS [7]. Статистичний аналіз абсолютних значень, відсотків та 50% міжквартильного діапазону проводився для оцінки достовірних відмінностей (Р≤0.05) та розрахунку абсолютного і відносного ризиків подій [8,9].

Результати

21 учасник з анамнезом страждання на мігрень понад 3 роки (5±0.6) увійшов у проспективне пілотне дослідження IMAGE, з них закінчили дослідження 20 суб’єктів (один чоловік вибув на 5 місяці спостереження). Характеристика учасників дослідження наведена в таблиці 1.

Таблиця 1

Клінічна характеристика учасників дослідження IMAGE

Примітка: дані представлені в абсолютних значеннях, %, 50 процентилях з вказанням в дужках міжквартильного діапазону

Як свідчать наведені в таблиці 1 дані, групи, які почали дослідження та його закінчили були абсолютно однорідними без статистичних відмінностей. Застосування потрійної комбінації не призвело до зниження кількості нападів мігрені.

Із 20 суб’єктів, що закінчили дослідження, потрійну комбінацію при наявної атаки мігрені в дозі німесулід 100 мг/золмітриптан 2.5 мг/небіволол 5 мг приймали 18 людей (90%), дві жінки 21 і 25 років приймали дозу німесулід 100 мг/золмітриптан 2.5 мг/небіволол 2.5 мг із причини природної гіпотензії (100-105/60-65 мм рт ст).

В таблиці 2 наведені результати ефективності застосування потрійної комбінації у порівнянні із тримісячним контролем на стандартній терапії за шкалою MIDAS.

Таблиця 2

Оцінка ефективності потрійної комбінації за шкалою MIDAS

Як слідує з таблиці 2, призначення потрійної комбінації достовірно зменшило MIDAS score (P≤0.05), що супроводжувалось зниженням відносного ризику severe disability (RR 1,667, 95% СІ від 0,619 до 4,486, NNT 7.5) у порівнянні із mild disability (RR 1,575, 95% СІ від 0,685 до 3,619, NNT 6.08).

Малюнок 2 MIDAS score на стандартний терапії (праворуч) і потрійний терапії (ліворуч)

Зменшення MIDAS score супроводжувалось реципрокним зниження level of disability: коефіцієнт кореляції (r) склав 0.987, що свідчить про пряму тісну силу зв’язку (t=6.028) – малюнок 3.

Малюнок 3 Level of disability according to MIDAS grade

Примітка: голубий – потрійна терапія, оранжевий – стандартна терапія

Ефективність зниження MIDAS score на 25% і більше при застосуванні потрійної терапії була вище у осіб жіночої статі RR 1,667 (95% СІ від 0,666 до 4,171, NNT 3.5) та серед жінок віком понад 40 років RR 2,333 (95% СІ від 0,373 до 14,614, NNT 2.75).

В цілому, потрійна комбінація показала вищу ефективність у повному купіруванні болю протягом 2 годин після призначення терапії: 90% проти 66% до її призначення (Р≤0.1): RR 1,350 (95% СІ від 0,965 до 1,889, NNT 4.29).

Переносність пацієнтами потрійної комбінації, що визначалось як невідмова пацієнтом повторного її призначення, склала 95%, небажання продовжити прийом потрійної комбінації виявила одна людина (5%), яка вибула із дослідження.

Обговорення

Лікування нападів мігрені у дорослих і дітей е нагальною проблемою [10, 11].  Давно відомо, про ефективність нестероїдних протизапальних засобів у терапії нападу мігрені легкого та середнього [12,13]. Одним з найбільш ефективних НПЗП для лікування і профілактики мігрені є німесулід. Якщо напади не вдається купірувати за допомогою нестероїдних протизапальних засобів, призначають препарати з більш вираженою специфічною дією (триптани) [14]. Агоністи рецептора 5-НТ1В / 1Д - суматриптан, залістриптан, наратриптан, алмотриптан - є лікарськими засобами для лікування мігрені і не повинні застосовуватися при інших видах головного болю, за винятком кластерного головного болю.

За наявної гіпертензії під час нападу – антигіпертензивні препарати швидкої дії, наприклад, каптоприл або бета-блокатор демонструють певну ефективність [15].  Застосовуються бета-блокатори для лікування мігрені більше 25 років і вважаються одними з найефективніших препаратів [16].  Антигіпертензивний вплив інгібіторів ренін-ангіотензинової системи також демонструє певні можливості в лікування мігреневих атак [17].

Антидепресанти, зокрема амітриптилін і венлафаксин вже багато років пропонуються для лікування нападів мігрені [18].  Ліки для лікування епілепсії також демонструють певні позитивні результати в лікуванні приступів мігрені [19].

В останні роки проводиться активна апробація анти-кальцитонінових ген-споріднених пептидів - anti-calcitonin gene-related peptide, в тому числі eptinezumab, erenumab, fremanezumab і galcanezumab [20]. Вони мають більш цільовий вплив, проте коштують набагато дорожче [21].

Наявність великої кількості терапевтичних підходів, з яких ми розглянули лише частину, свідчить про відсутність високодієвого засобу, що дозволяє припинити атаку мігрені. При призначенні лікарських засобів для купірування нападу мігрені слід враховувати тяжкість і частоту нападів, наявність інших симптомів, побажання людини і історію лікування. Можливо, вирішення питання криється в одночасному впливі на різноманітні ланки процесу, що і запропоновано у представленому пілотному дослідженні IMAGE.

Отримані результати IMAGE свідчать, що одночасний вплив на багато ланок розвитку приступу мігрені є більш ефективним , ніж звичайна терапія. Спостереження показали, що швидкість купірування приступу зростає, потужність ефекту більша, переносність комбінації добра. Краща ефективність у жінок у віці понад 40 років вказує на можливе зростання гіпертензивного компоненту нападу. Проте кореляція із базовим артеріальним тиском, як і деякі інші питання, а саме: збільшення вибірки, моніторинг побічних дій, індивідуальний підбір доз та інші, потребують продовження дослідження.

Висновки.

1. Застосування потрійної комбінації при нападі мігрені призвело до статистично достовірного у порівнянні із стандартно відомою для суб’єкта терапією купірування болю протягом двох годин від призначення, зменшення трьох місячного MIDAS score та сприяло переходу із Level 3 of disability according to MIDAS grade до більш низького рівня у досліджених пацієнтів.
2. Потрійна комбінація для купірування нападу мігрені в дозі німесулід 100 мг/золмітриптан 2.5 мг/небіволол 5 мг може розглядатись для більшості суб’єктів, при наявності природної гіпотензії доцільною є доза німесулід 100 мг/золмітриптан 2.5 мг/небіволол 2.5 мг
3. Потрійна комбінація більш ефективна у жіночої статі та у віці понад 40 років.
4. Потрійна комбінація продемонструвала більш високу ефективність та відсутність приросту небажаних побічних реакцій у порівнянні із відомою для людини попередньою терапією.
5. Застосування потрійної комбінації не призвело до зменшення кількості атак мігрені.

Конфлікт інтересів: не заявлений

Фінансування: «Медична практика проф. Д.Іванова™»

Адреса для листування: [email protected]

Література

1. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/migraine-headache/symptoms-causes/syc-20360201
2. Headaches in over 12s: diagnosis and management https://www.nice.org.uk/guidance/cg150/chapter/Recommendations#management-2
3. Burch R, Rizzoli P, Loder E. The Prevalence and Impact of Migraine and Severe Headache in the United States: Figures and Trends From Government Health Studies Headache. 2018 Apr;58(4):496-505. doi: 10.1111/head.13281. Epub 2018 Mar 12. PMID: 29527677
4. AAN Summary of Evidence-based Guideline for CLINICIANS Update: Pharmacologic Treatment for Episodic Migraine Prevention in Adults https://www.aan.com/Guidelines/home/GetGuidelineContent/545
5. Ivanov DD Modern approaches to migraine pharmacotherapy. Application Ukrpatent m 2021 02012 dated 02.02.2021/Іванов Д.Д. Сучасні підходи до фармакотерапії мігрені. Заява Укрпатент m 2021 02012 від 02.02.2021
6. https://wilkes.libguides.com/c.php?g=191942&p=1266516
7. Stewart WF, Lipton RB, Kolodner K, Liberman J, Sawyer J Reliability of the migraine disability assessment score in a population-based sample of headache sufferers Cephalalgia. 1999 Mar;19(2):107-14; discussion 74. doi: 10.1046/j.1468-2982.1999.019002107.x. PMID: 10214536 DOI: 10.1046/j.1468-2982.1999.019002107.x
8. https://www.statisticshowto.com/calculators/interquartile-range-calculator/
9. https://www.gigacalculator.com/calculators/hazard-ratio-calculator.php
10. Gobel H. "1. Migraine". ICHD-3 The International Classification of Headache Disorders 3rd edition. Retrieved 22 October 2020.
11.  Locher C, Kossowsky J, Koechlin H, Lam TL, Barthel J, Berde CB, et al. (April 2020). "Efficacy, Safety, and Acceptability of Pharmacologic Treatments for Pediatric Migraine Prophylaxis: A Systematic Review and Network Meta-analysis". JAMA Pediatrics. 174 (4): 341–349. doi:10.1001/jamapediatrics.2019.5856. PMC 7042942. PMID 32040139.
12.  Havanka­Kanniainen H. Treatment of acute migraine attack: ibuprofen and placebo compared // Headache. – 1989. – Vol. 29. – P. 507–509.
13.  Dahlof C., Bjorkman R. Diclofenac¬K (50 and 100 mg) and placebo in the acute treatment of migraine // Cephalalgia. – 1993. – Vol. 13. – P. 117–123.
14. May A, Burstein R (November 2019). "Hypothalamic regulation of headache and migraine". Cephalalgia. 39 (13): 1710–1719. doi:10.1177/0333102419867280. PMC 7164212. PMID 31466456.
15. Loder E, Burch R, Rizzoli P (June 2012). "The 2012 AHS/AAN guidelines for prevention of episodic migraine: a summary and comparison with other recent clinical practice guidelines". Headache. 52 (6): 930–45. doi:10.1111/j.1526-4610.2012.02185.x. PMID 22671714. S2CID 540800.
16. Silberstein SD, Holland S, Freitag F, Dodick DW, Argoff C, Ashman E (April 2012). "Evidence-based guideline update: pharmacologic treatment for episodic migraine prevention in adults: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society". Neurology. 78 (17): 1337–45. doi:10.1212/WNL.0b013e3182535d20. PMC 3335452. PMID 22529202.
17. Dorosch T, Ganzer CA, Lin M, Seifan A (September 2019). "Efficacy of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers in the Preventative Treatment of Episodic Migraine in Adults". Current Pain and Headache Reports. 23 (11): 85. doi:10.1007/s11916-019-0823-8. PMID 31515634. S2CID 202557362.
18. Pringsheim T, Davenport W, Mackie G, Worthington I, Aubé M, Christie SN, et al. (March 2012). "Canadian Headache Society guideline for migraine prophylaxis". The Canadian Journal of Neurological Sciences. 39 (2 Suppl 2): S1-59. PMID 22683887.
19. Linde M, Mulleners WM, Chronicle EP, McCrory DC (June 2013). "Antiepileptics other than gabapentin, pregabalin, topiramate, and valproate for the prophylaxis of episodic migraine in adults". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2021 (6): CD010608. doi:10.1002/14651858.CD010608. PMC 8221229. PMID 23797674. 
20. Ibekwe, A.; Perras, C.; Mierzwinski-Urban, M. (2016). "Monoclonal Antibodies to Prevent Migraine Headaches". PMID 30855775.
21. Loder E, Renthal W (March 2019). "Calcitonin Gene-Related Peptide Monoclonal Antibody Treatments for Migraine". JAMA Internal Medicine. 179 (3): 421–422. doi:10.1001/jamainternmed.2018.7536. PMID 30640381. S2CID 58601441.