Дефіцит аргінін-вазопресину (центральний нецукровий діабет): Клінічні прояви та причини

Дефіцит аргінін-вазопресину (AVP-D), який раніше називали центральним нецукровим діабетом, характеризується зниженим вивільненням антидіуретичного гормону (АДГ, також відомий як аргінін-вазопресин [AVP]), що призводить до різного ступеня поліурії. Нестача АДГ може бути спричинена порушеннями, які діють в одному або декількох місцях, що беруть участь у секреції АДГ: осморецептори гіпоталамуса; супраоптичні або паравентрикулярні ядра; або верхня частина супраоптико-гіпофізарного тракту. На відміну від цього, пошкодження тракту нижче серединного піднесення або задньої частки гіпофіза, як правило, спричиняє лише транзиторну поліурію, оскільки АДГ, що виробляється в гіпоталамусі, все ще може виділятися в системний кровообіг через портальні капіляри серединного піднесення.

Клінічні прояви

У пацієнтів з нелікованим дефіцитом аргінін-вазопресину (AVP-D) зазвичай спостерігається поліурія, ніктурія та, через початкове підвищення рівня натрію в сироватці крові та осмолярності, полідипсія. Вони також можуть мати неврологічні симптоми, пов'язані з основним неврологічним захворюванням.

Концентрація натрію в сироватці крові при невиліковному AVP-D часто знаходиться у високому діапазоні норми, що необхідно для забезпечення постійної стимуляції спраги для заміщення втрат води з сечею. Помірна або тяжка гіпернатріємія може розвинутися, коли спрага порушена або не може бути виражена. Це може відбуватися у пацієнтів з ураженнями центральної нервової системи, які також мають гіподипсію або адипсію, у молодих пацієнтів з ожирінням, які мають аутоантитіла до субфорнікального органу, у немовлят і дітей раннього віку, які не можуть самостійно отримати доступ до вільної води, а також у післяопераційному періоді у пацієнтів з нерозпізнаним AVP-D.

У пацієнтів з AVP-D може знижуватися мінеральна щільність кісткової тканини в поперековому відділі хребта та шийці стегнової кістки, навіть у тих, хто лікується десмопресином (dDAVP). Незрозуміло, як дефіцит антидіуретичного гормону (АДГ, також відомий як аргінін-вазопресин [AVP]) призводить до втрати кісткової маси, особливо з огляду на те, що лікування не може запобігти захворюванням кісток. Однак, оскільки АДГ діє як на V1, так і на V2 рецептори, а десмопресин - переважно на V2 рецептори, один з можливих механізмів полягає в тому, що активація V1 рецепторів стимулює формування кісткової тканини.

Причини

Найпоширенішими причинами дефіциту аргінін-вазопресину (AVP-D), на які припадає переважна більшість випадків, є ідіопатичний AVP-D, первинні або вторинні пухлини або інфільтративні захворювання (такі як гістіоцитоз клітин Лангерганса), нейрохірургічні операції та травми. Наприклад, у дослідженні 79 дітей та молодих людей AVP-D був ідіопатичним у 52%, а у 38% - наслідком пухлини або інфільтративного захворювання. В іншій когорті з 147 дітей, які спостерігалися з 2000 по 2013 рік в одному північноамериканському центрі, найпоширенішим діагнозом була краніофарингіома (25,2%).

Магнітно-резонансна томографія (МРТ) черепа для виявлення гіперінтенсивності в задній частці гіпофіза або потовщення ніжки гіпофіза може допомогти визначити причину AVP-D.

Будь-яка форма AVP-D може загостритися або вперше проявитися під час вагітності, оскільки катаболізм антидіуретичного гормону (АДГ, також відомий як аргінін-вазопресин [AVP]) посилюється вазопресиназами, що вивільняються з плаценти.

Ідіопатичний AVP-D - приблизно від 30 до 50 відсотків випадків AVP-D є ідіопатичними, що пов'язано з руйнуванням гормон-секретуючих клітин в ядрах гіпоталамуса. Існує припущення, що у багатьох, якщо не у більшості пацієнтів, має місце аутоімунний процес. Розуміння механізму аутоімунних процесів у деяких осіб дало лонгітюдне дослідження, в якому оцінювали наявність цитоплазматичних антитіл, спрямованих проти клітин вазопресину (Ab-позитивних), у пацієнтів з ендокринними аутоімунними захворюваннями, але спочатку без AVP-D. Серед майже 900 таких пацієнтів дев'ять виявилися Ab-позитивними, а 139 Ab-негативних осіб були включені в проспективне спостереження. Через чотири роки у жодного з них не розвинувся AVP-D. Для порівняння, чотири з дев'яти Ab-позитивних пацієнтів мали частковий AVP-D на початку дослідження, а серед решти п'яти пацієнтів у трьох розвинувся частковий AVP-D і в одного - повний AVP-D.

Аутоантигени, залучені до ідіопатичного AVP-D, до кінця не з'ясовані. Однак аутоантитіла до рабфіліну-3А, регулятора руху секреторних везикул, можуть бути виявлені у переважної більшості пацієнтів з лімфоцитарним інфундибулонейрогіпофізитом (LINH). LINH становить значну підгрупу аутоімунного AVP-D і характеризується лімфоцитарним запаленням задньої частки гіпофіза та інфундибулярної ніжки (пошкодження ніжки призводить до розвитку AVP-D).

Інші аутоімунні механізми AVP-D включають системний синдром, пов'язаний з імуноглобуліном (Ig) G4, який можна успішно лікувати глюкокортикоїдами, і гранулематоз з поліангіїтом (ГПА), системне захворювання, що характеризується некротизуючим васкулітом дрібних судин, часто асоційованим з позитивними антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами (ANCA). Крім того, AVP-D може виникати у пацієнтів з аутоімунним полігландулярним синдромом I типу, який є результатом мутації гена аутоімунного регулятора (AIRE).

Потовщення ніжки гіпофіза є неспецифічною знахідкою, оскільки у деяких пацієнтів з цією знахідкою пізніше розвивається гермінома або гістіоцитоз.У дітей прогресуюче потовщення ніжки, виявлене на серійних МРТ, переконливо свідчить про наявність герміноми.

Дефіцит гормонів передньої частки гіпофіза зі зниженим вивільненням гормону росту, тиреотропного гормону та адренокортикотропного гормону також може бути присутнім або розвиватися у пацієнтів з ідіопатичним AVP-D. Однак у деяких пацієнтів, у яких розвивається передня гіпофізарна ендокринопатія через роки після встановлення діагнозу AVP-D, може бути виявлена пухлина гіпофіза або супраселярної ділянки чи інше генералізоване ураження, що дозволяє припустити, що початкова аномалія була зумовлена прихованим патологічним процесом. Наприклад, в одному дослідженні 16 пацієнтів, яким вперше поставили діагноз ідіопатичного AVP-D, виявлення прогресуючого дефіциту гонадотропінів у трьох осіб призвело до встановлення діагнозу гіпофізарної або супраселярної герміноми через 20, 6 і 3 роки після первинної презентації. Таким чином, пацієнти з діагнозом ідіопатичного AVP-D, як правило, повинні проходити регулярне ендокринне спостереження.

Сімейні та вроджені захворювання

Ряд сімейних та вроджених захворювань пов'язані з AVP-D. До них відносяться сімейний AVP-D, синдром Вольфрама, дефіцит гена субтилізину/кексину протеїнконвертази типу 1 (PCSK1) та вроджені захворювання, такі як вроджений гіпопітуїтаризм і септооптична дисплазія.

Сімейний АВП-Д

Сімейний АВП-Д, який також називають сімейним нейрогіпофізарним нецукровим діабетом (FNDI, MIM 125700), зазвичай є аутосомно-домінантним захворюванням, спричиненим мутаціями в гені, що кодує АДГ . АДГ та його відповідний переносник, нейрофізин ІІ, синтезуються як складний попередник магноклітинними нейронами супраоптичного та паравентрикулярного ядер гіпоталамуса.

Механізм, що лежить в основі "домінантно-негативного" ефекту аутосомних сімейних мутацій AVP-D, полягає в утриманні мутантного прогормону АДГ в ендоплазматичному ретикулумі (ЕР) магноклітинних нейронів. Мутантний АДГ і функціональний білок АДГ, що виробляється з неураженого алеля, утворюють високомолекулярні комплекси, які призначені для убіквітиляції та протеасомної деградації за допомогою шляху контролю якості ЕР - ER-асоційованої деградації (ERAD). Ця модель допомагає пояснити результати, отримані в деяких мишачих моделях AVP-D з людськими мутаціями proAVP, в яких загибель нейронів, що продукують АДГ, не спостерігалася на початку захворювання, і тому вважалося, що вони не відіграють ролі в ініціації захворювання.

Ця аутосомно-домінантна форма AVP-D контрастує з вродженим дефіцитом АДГ, який був описаний у трьох сім'ях з аутосомно-рецесивним AVP-D. Дві сім'ї мають міссенс-варіацію, що зачіпає сьому амінокислоту неапептиду АДГ (p.Pro26Leu), а чотири члени однієї сім'ї з двома петлями інбридингу мають велику делецію, що охоплює більшу частину гена AVP, а також міжгенну ділянку між генами AVP і OXT. У уражених членів сім'ї спостерігається рання поліурія та гіпернатріємія, на відміну від вищезгаданого аутосомно-домінантного захворювання. Існування цього аутосомно-рецесивного захворювання з раннім початком AVP-D є важливим, оскільки його необхідно враховувати разом з вродженою резистентністю до аргінін-вазопресину (AVP-R, раніше називався нефрогенним нецукровим діабетом) при диференціальній діагностиці вродженої поліурії та зневоднення, а терапія цих розладів відрізняється.

Синдром Вольфрама

Синдром Вольфрама або DIDMOAD (diabetes insipidus, diabetes mellitus, optical atrophy, and deafness) характеризується AVP-D, цукровим діабетом, атрофією зорового нерва та глухотою, з когнітивними та психіатричними проблемами, які можуть з'явитися в більш пізньому віці; він успадковується як аутосомно-рецесивна ознака з неповною пенетрантністю.

Синдром Вольфрама викликається щонайменше двома різними генами: WFS1 та CISD2. Обидва кодують білки ER і, як видається, впливають на кальцієвий гомеостаз. Вольфрамін, продукт WFS1, експресується в ряді тканин, включаючи підшлункову залозу і супраоптичні паравентрикулярні ядра мозку. AVP-D при цьому розладі зумовлений втратою вазопресин-секретуючих нейронів у супраоптичному ядрі та порушенням обробки попередників вазопресину.

Варіації WFS1 також сприяють розвитку цукрового діабету 2 типу. WFS1 негативно регулює ключовий фактор транскрипції, залучений до стресової сигналізації ER, що призводить до загибелі бета-клітин підшлункової залози і, можливо, до загибелі магноклітинних клітин, що може пояснити дефіцит вазопресину.

Дефіцит гена субтилізину/кексину протеїнконвертази типу 1 (PCSK1)

Ген PCSK1 кодує 753-амінокислотний попередник, препроPC1/3, який переробляється в ЕР у проферментну форму, проPC1/3. ProPC1/3 потім модифікується шляхом розщеплення його продомену в активний PC1/3. PC1/3 бере участь у процесингу численних травних і гіпоталамічних прогормонів, включаючи АДГ. У літературі описано понад 25 випадків дефіциту PC1/3; 30 відсотків з них були турецького походження. У всіх пацієнтів спостерігалася рання і тяжка мальабсорбційна діарея, і приблизно у 80 відсотків був синдром поліурії-полідипсії (у віці до 5 років). Більшість мали раннє ожиріння. Були присутні різні ендокринні розлади, включаючи дефіцит гормону росту (44%), легкий центральний гіпотиреоз (56%), центральний гіпогонадизм (44%), центральний гіпокортицизм (57%) та постпрандіальна гіпоглікемія (52%). У 83% пацієнтів в анамнезі була кровна спорідненість.

Вроджений гіпопітуїтаризм

AVP-D був описаний у пацієнтів з вродженим гіпопітуїтаризмом з ектопією задньої долі гіпофіза або без неї. Дефекти функції задньої частки гіпофіза при цих розладах включають симптоматичний AVP-D, ніктурію, зниження вивільнення АДГ після осмотичного навантаження, а також гіподипсію або полідипсію. Ці результати можуть бути пов'язані з ізольованим дефіцитом гормону росту або множинним дефіцитом гормонів передньої частки гіпофіза.

Септо-оптична дисплазія

AVP-D може спостерігатися при ряді вроджених аномалій серединної лінії головного мозку. Наприклад, септо-оптична дисплазія (СОД) пов'язана з дефектами як передньої, так і задньої частки гіпофіза. СОД є дуже гетерогенним станом з фенотипами, що включають аномалії середньої та передньої частини головного мозку, а також гіпоплазію зорового нерва та гіпофіза. Більшість випадків СОД є спорадичними, але описані сімейні випадки, пов'язані з мутаціями в генах транскрипційних факторів розвитку (таких як HESX1), які є важливими для нормального розвитку переднього мозку/гіпофіза. У таких пацієнтів може спостерігатися аномальна спрага, а також дефект вивільнення АДГ. Тому ми рекомендуємо контролювати рівень натрію в сироватці крові у таких пацієнтів раз на тиждень протягом одного місяця, а потім, якщо він стабільний, — раз на пів року.

Нейрохірургічна операція або травма

AVP-D може бути індукований нейрохірургічною операцією (зазвичай трансфеноїдальною) або травмою гіпоталамуса і задньої частки гіпофіза. Частота розвитку AVP-D у цих пацієнтів залежить від ступеня травми, коливаючись від 10-20% після трансфеноїдального видалення аденоми, обмеженої селлою, до 60-80% після видалення дуже великих пухлин.

Набагато нижча частота післяопераційного AVP-D спостерігається при мінімально інвазивній ендоскопічній хірургії гіпофіза (2,7 відсотка постійних і 13,6 відсотка тимчасових). Сироватковий натрій вище 145 мекв/л протягом перших п'яти післяопераційних днів мав високу прогностичну цінність щодо розвитку постійного AVP-D. І навпаки, у пацієнтів з рівнем натрію в сироватці крові менше 145 мекв/л протягом перших п'яти післяопераційних днів рідко, якщо взагалі коли-небудь, розвивається постійний AVP-D, що підтверджує доцільність короткого післяопераційного перебування в стаціонарі з мінімальним ризиком повторної госпіталізації для лікування AVP-D.

Краніофарингіома асоціюється з AVP-D як до операції, так і особливо після операції. Дещо інша реакція була виявлена після трансфронтальної операції з приводу краніофарингіоми. У цьому випадку поліурія принаймні у деяких пацієнтів є наслідком вивільнення попередника АДГ з гіпоталамуса, який конкурує за рецептори АДГ V2, але не активує їх. Ці пацієнти спочатку мають високі концентрації імунореактивного АДГ у сироватці крові, але їхній АДГ має незначну біологічну активність або взагалі відсутній, і вони мають знижену реакцію на заміщення екзогенними гормонами. Таким чином, вони поводяться так, ніби у них AVP-R, хоча поліурія, як правило, транзиторна.

Тяжке пошкодження гіпоталамуса або тракту внаслідок нейрохірургічного втручання або травми часто призводить до типової трифазної реакції. Існує початкова поліурична фаза, яка починається протягом 24 годин і триває від 4 до 5 днів; ця фаза відображає пригнічення вивільнення АДГ через дисфункцію гіпоталамуса. Потім, на 6-11 день, настає антидіуретична фаза, в якій накопичений гормон повільно вивільняється із задньої частки гіпофіза, що дегенерує. На цій стадії надмірне споживання води може призвести до гіпонатріємії через транзиторний синдром неадекватної секреції АДГ. Після виснаження запасів задньої частки гіпофіза може виникнути постійний AVP-D.

Більшість випадків не є постійними. Наприклад, у пацієнтів з менш важкими травмами гіпоталамуса або травматичними ушкодженнями часто спостерігається транзиторний AVP-D, який починається через 24-48 годин після операції, а потім може зникнути протягом першого тижня. Крім того, не всі пацієнти проходять через усі три фази. У деяких пацієнтів розвивається транзиторна гіпонатріємія, з попередньою поліурією або без неї, а потім вони одужують.

Дослідження 1571 пацієнта з аденомами гіпофіза всіх типів, які перенесли транссфеноїдальну операцію в одному центрі, дає уявлення про відносну частоту цих різних реакцій. Серед цих пацієнтів 30 відсотків мали мікроаденоми і 70 відсотків - макроаденоми. Основними висновками були наступні:

• 31% пацієнтів мали негайну післяопераційну поліурію, 17% - поліурію на третій день і 6% - на сьомий день. З цих пацієнтів 24% отримували одну або більше доз АДГ. Через три місяці лише 0,9 відсотка все ще отримували АДГ або мали поліурію.

• 3,4% пацієнтів мали транзиторну поліурію, а потім транзиторну гіпонатріємію.

• 1,1% мали трифазну картину поліурії, гіпонатріємії, а потім поліурії.

• У 5,2% спостерігалася лише транзиторна гіпонатріємія протягом одного-трьох днів або п'яти-десяти днів після операції.

Незважаючи на відносно високу частоту AVP-D у пацієнтів, які перенесли нейрохірургічне втручання, більшість випадків поліурії в цьому випадку не є наслідком AVP-D. Найбільш поширеними причинами є виділення надлишкової рідини, введеної під час операції, та/або осмотичний діурез, індукований манітолом або глюкокортикоїдами (які викликають гіперглікемію та глюкозурію), що вводяться з метою зменшення набряку мозку. Ці стани можна відрізнити від AVP-D шляхом вимірювання осмолярності сечі та реакції на обмеження води та введення АДГ.

AVP-D після нейрохірургії рідко виникає в поєднанні з церебральною втратою солі. Залежно від балансу наступної води та розчиненої речовини (NaCl) може бути діурез, гіпонатріємія, нормонатріємія або гіпернатріємія.

Рак

Первинні або вторинні (найчастіше через рак легенів, лейкемію або лімфому) пухлини в головному мозку можуть залучати гіпоталамо-гіпофізарну область і призводити до AVP-D. AVP-D також може спостерігатися при мієлодиспластичному синдромі. У деяких пацієнтів з метастатичним захворюванням основним симптомом є поліурія.

Гіпоксична енцефалопатія 

Гіпоксична енцефалопатія або важка ішемія (як при зупинці серцево-легеневої діяльності або шоку) можуть призвести до зниження вивільнення АДГ. Ступінь тяжкості цього дефекту варіюється від легкої та безсимптомної до вираженої поліурії. Наприклад, явний AVP-D є незвичайним у пацієнтів із синдромом Шихана (післяпологовий гіпопітуїтаризм), навіть якщо секреція АДГ часто є субнормальною. Поява AVP-D у цих пацієнтів узгоджується з випадковими патологічними ознаками рубців і атрофії супраоптичних ядер і задньої частки гіпофіза.

Інфільтративні розлади 

Пацієнти з гістіоцитозом клітин Лангерганса (також званий гістіоцитозом X і еозинофільною гранульомою) мають особливо високий ризик розвитку AVP-D через захворювання гіпоталамо-гіпофіза. До 40 відсотків пацієнтів стають поліуричними протягом перших чотирьох років, особливо якщо є мультисистемне залучення та проптоз. Подібне інфільтративне захворювання може виникати при саркоїдозі, який також може викликати поліурію через AVP-R (індуковану гіперкальціємією) або первинну полідипсію. Додаткові інфільтративні розлади, які рідко викликають AVP-D, включають гранулематоз із поліангіїтом та аутоімунний лімфоцитарний гіпофізит; останній розлад може спонтанно покращитися.

Постсуправентрикулярна тахікардія 

Тимчасова поліурія іноді спостерігається після корекції надшлуночкової тахікардії. Можуть спостерігатися як водний діурез, так і натрійурез, відповідно, через зниження секреції АДГ і збільшення вивільнення передсердного натрійуретичного пептиду. Ці гуморальні зміни можуть бути опосередковані підвищенням тиску в лівому передсерді та системного тиску, таким чином активуючи локальні об’ємні рецептори.

Нервова анорексія

Вивільнення АДГ у пацієнтів з нервовою анорексією часто є субнормальним або нестабільним, імовірно через церебральну дисфункцію. Цей дефект у більшості випадків є відносно легким, а поліурія, якщо вона присутня, часто зумовлена ​​головним чином посиленням спраги.