Клінічна настанова: Рак молочної залози на ранніх стадіях

Рак молочної залози (РМЗ) є найбільш поширеним онкологічним захворюванням у жінок у всьому світі. Клінічна настанова базується на доказах та враховує останні рекомендації Європейського товариства медичної онкології (ESMO), адаптовані для системи охорони здоров'я України.

1. Захворюваність та епідеміологія

За даними ВООЗ, у 2020 році було діагностовано 2,3 млн нових випадків РМЗ, що становить 12% усіх онкологічних захворювань. Захворюваність зростає через покращення скринінгових програм, а смертність знижується завдяки ранньому виявленню та сучасним методам лікування.

2. Скринінг та діагностика

Методи скринінгу

• Регулярна (кожні 2 роки) мамографія рекомендована жінкам середнього ризику віком 50-69 років [I, A].
• Регулярну мамографію також можна проводити жінкам віком 45-49 та 70-74 роки, проте з користю меншого рівня доказовості [II, B]. 
• Скринінг жінок з обтяженим сімейним анамнезом або відомими герміногенними BRCA1/2 чи іншими патогенними варіантами повинен проводитися згідно з клінічно-практичними настановами ESMO щодо зниження ризику та скринінгу раку при спадкових синдромах раку молочної залози та яєчників [III, A]. 
• За наявності симптомів подальша діагностика грунтується на фізикальному обстеженні та візуалізації, включаючи двобічну мамографію та ультразвукове дослідження (УЗД) обох молочних залоз і регіонарних лімфатичних вузлів (ЛВ) або двовимірної цифрової мамографії [I, A]. 
• Цифровий томосинтез молочних залоз (з чи без синтетичної мамографії) і мамографія з контрастним підсиленням можуть розглядатися як альтернатива у разі доступності та відповідності [II, B]. 
• Магнітно-резонансна томографія (МРТ) молочних залоз рекомендована у разі невизначеності після стандартної візуалізації та в особливих клінічних ситуаціях [наприклад, сімейний рак молочної залози, пов’язаний із герміногенною мутацією BRCA1/2 (gBRCA1/2m) та іншими патогенними варіантами високого ризику, дольковий рак, підозра на мультифокальність та/або мультицентричність, наявність грудних імплантів] [I, A]. 
• Оцінка віддалених метастазів (у кістках, печінці та легенях) рекомендована лише у пацієнтів зі стадією IIb та вищою стадією захворювання (особливо з поширеним ураженням ЛВ), у пацієнтів із високим ризиком рецидиву при первинному діагнозі та/або пацієнтів із симптомами [III, A]. 
• Патоморфологічне дослідження перед початком лікування, включаючи повну гістоморфологічну, імуногістохімічну та молекулярну оцінку, якщо така застососвується, рекомендоване під час діагностики та повинно включати гістологію первинної пухлини та гістологію/цитологію пахвових LN (якщо клінічно підозрюється ураження ЛВ) [I, A]. 
• Дослідження повинно включати гістологічний тип, ступінь та імуногістохімічне (ІГХ) визначення таких біомаркерів як рецепторів 11 естрогену (ЕР), рецепторів прогестерону (ПР) і рецепторів епідермального фактора росту людини 2 типу (HER2), а також маркера проліферації Ki-67 [I, A].
• Тестування методом FISH слід проводити у випадках неоднозначної оцінки HER2 при ІГХ (HER2 2+) [I, A]. 
• Пухлини мають бути поділені на біологічні підтипи, визначені за результатами гістології та ІГХ як люмінальні A, люмінальні B, HER2- позитивні та тричі негативні [I, A]. 
• У разі гормон-позитивного, HER2-негативного раннього РМЗ з неоднозначністю щодо показань до ад’ювантної хіміотерапія (ХТ) (після врахування всіх клінічних і патологічних факторів), можуть використовуватися генетичні аналізи та оцінка відповіді пухлини на передопераційну гормонотерапію [II, B].
• Лімфоцити, що інфільтрують пухлину (TIL) можуть додати прогностичну та предективну інформацію, зокрема при тричі негативному раку молочної залози (TNBC) і HER2-позитивному раку молочної залози, проте немає порогового занчення TIL для прийняття тактики лікування [I, В]. 
• Рівень експресії запрограмованого ліганду смерті 1 (PD-L1) не слід використовувати для прийняття рішень щодо лікування раннього РМЗ [I, E]. 
• Герміногенне тестування та подальше генетичне консультування щодо патологічних варіантів BRCA1/2 слід пропонувати пацієнтам, які підпадають під відповідні національні критерії та тим, хто є кандидатом на ад’ювантну терапію олапарибом [I, A; ESCAT оцінка: I-A].

Таблиця 1. Оцінка біомаркерів

Скорочення:
ХТ – хіміотерапія; ER – рецептор естрогену; ЕТ – ендокринна терапія; HER2 – рецептор епідермального фактору росту людини 2; ІГХ – імуногістохімія; ISH – гібридизація in situ; PgR – рецептор прогестерону; RT-PCR – полімеразна ланцюгова реакція із зворотною транскрипцією.

3. Визначення стадії та оцінка ризику

1. Стадія захворювання та остаточний патологоанатомічний діагноз повинні бути встановлені відповідно до класифікації пухлин Всесвітньої організації охорони здоров’я та системи стадіювання первинної пухлини, регіонарних лімфатичних вузлів та віддалених метастазів (TNM) згідно з восьмим виданням Американського об'єднаного комітету з питань раку (AJCC) [V, А].
2. Мінімальні дослідження крові (загальний аналіз крові, дослідження функції печінки та нирок, рівні лужної фосфатази та кальцію) рекомендується перед операцією та системною (нео)ад'ювантною терапією [V, A]. 
3. Комп’ютерна томографія (КТ) грудної клітки, візуалізація черевної порожнини (УЗД, КТ або МРТ) і сканування кісток у пацієнтів з: 
   • клінічно позитивними пахвовими вузлами; 
   • великими пухлинами (наприклад, ≥5 см); 
   • агресивною природою/агресивним молекулярним підтипом;
   • і клінічними ознаками, симптомами або лабораторними показниками, що вказують на наявність метастазів [III, A].
4. Особистий та сімейний анамнез має бути зібраний у повному обсязі, включаючи менопаузальний статус (при сумнівному статусі необхідно визначити сироваткові рівні естрадіолу та фолікулостимулюючого гормону) [V, A].
5. Фтордезоксиглюкозна (ФДГ) позитронно-емісійна комп’ютерна томографія (ПЕТ)-КТ може бути використана замість КТ та остеосцинтиграфії, зокрема для пацієнтів високого ризику та тоді, коли звичайні методи діагностики є безрезультативними [II, B].

Стадіювання виконується згідно з системою TNM (8-ме видання AJCC):

• T (розмір пухлини)
• N (враження лімфатичних вузлів)
• M (наявність віддалених метастазів)

Таблиця 2. Стадіювання згідно з системою TNM

Молекулярна класифікація:

• HR-позитивний, HER2-негативний
• HER2-позитивний
• Тричі негативний рак молочної залози (TNBC)

Таблиця 3. Спадковий рак молочної залози (РМЗ)

4. Лікування

ПТ - променева терапія; HR – рецептори гормонів; TNBC - тричі негативний рак молочної залози; ГТ - гормонотерапія аБісфосфанати заствердженні для лікування метастазів в кістки та остеопорозу, але не для профілактики рецидиву. бЯкщо є покази до хіміотерапії, вона може бути проведена в неоад’ювантних умовах.

Хірургічне лікування

• Органозберігаюча операція (BCS) + променева терапія – стандарт для більшості пацієнток.
• Мастектомія показана при великих пухлинах, багатовогнищевому рості, неможливості проведення BCS.
• Реконструкція грудей можлива відразу або в відстроченому режимі.

Променева терапія

• Показана після BCS.
• Використовується для зниження ризику місцевого рецидиву.

Таблиця 4. Променева терапія

Системна терапія

(Нео)ад’ювантне лікування

• Гормональна терапія (ЕТ): показана при HR-позитивних пухлинах (інгібітори ароматази, тамоксифен).
• HER2-таргетна терапія: трастузумаб, пертузумаб.
• Хіміотерапія: антрацикліни, таксани при високому ризику рецидиву.
• Імунотерапія: використовується при TNBC (атезолізумаб, пембролізумаб).

Таблиця 5. Рекомендації щодо системного лікування ранніх підтипів раку молочної залози

Додаткові рекомендації:

Для особливих гістологічних типів слід керуватися рекомендаціями Санкт-Галлена:
ЕТ для ендокринно-чутливих гістологій (крибриформна, тубулярна, муцинозна).
ХТ для ендокринно-нечутливих гістологій з високим ризиком (медулярна, метапластична).

Без системної терапії для ендокринних гістологій низького ризику, які не реагують (аденоїдної кісти та апокринної).

Скорочення:

ХТ – хіміотерапія
ЕТ – ендокринна терапія
HER2 – рецептор епідермального фактора росту людини 2
ЛВ – лімфатичний вузол

Загальні принципи лікування

• Лікування бажано проводити у спеціалізованих центрах під керівництвом експертів [III, A].
• Рекомендується участь у клінічних дослідженнях [V, A].
• Лікувальна стратегія повинна бути персоналізованою, враховуючи пухлинний тягар, біологію пухлини, вік, загальний стан пацієнта [I, A].
• Вік не є основним фактором у прийнятті рішень щодо лікування [IV, A].
• Обговорення питань фертильності перед початком системного лікування у молодих пацієнток [V, A].

Спілкування з пацієнтом та прийняття рішень

• Надання інформації про діагноз та лікування має бути повторним, у доступній формі [V, A].
• Рекомендується використання надійних джерел інформації для пацієнтів [V, A].
• Пацієнтки мають брати активну участь у прийнятті терапевтичних рішень, включаючи репродуктивну допомогу [V, A].

Локорегіонарне лікування

Хірургічне лікування

• BSLN + післяопераційна ПТ – рекомендований варіант для більшості пацієнтів [I, A].
• Реконструкція молочної залози можлива при мастектомії, за винятком пухлин високого ризику [V, A].
• SLNB – стандартна аксилярна операція для cN0 пацієнтів [I, A].
• ALND рекомендується при високому ризику аксилярного ураження [II, A].

Променева терапія (ПТ)

• WBRT рекомендована після BCS [I, A].
• Гіпофракціонована ПТ є кращою (15-16 фракцій або 26 Гр у 5 фракціях) [I, A].
• PMRT рекомендується пацієнтам високого ризику (T3-T4, ≥4 уражені ALN) [I, A].
• Вузлова ЛТ рекомендована при залучених ЛВ [I, B].

Лікування підтипів РРМЗ

HR-позитивний, HER2-негативний РРМЗ

• Усі пухлини люмінального типу потребують ЕТ [I, A].
• Люмінальні В-подібні пухлини слід лікувати ХТ + ЕТ, особливо при високому ризику [I, A].
• Бісфосфонати рекомендуються для пацієнток у постменопаузі при високому ризику рецидиву [I, A].
• Абемацикліб (2 роки) додається до ЕТ у пацієнтів стадії III або високого ризику II стадії [I, A].
• Олапариб (1 рік) рекомендований для пацієнтів з gBRCA1/2m [I, A].

HER2-позитивний РРМЗ

• Анти-HER2 терапія + ХТ (12 міс.) – стандарт [I, A].
• Неоад’ювантна терапія рекомендована при HER2-позитивному II-III стадії раку [I, A].
• Пацієнтам із залишковою хворобою після неоад’ювантної терапії рекомендований T-DM1 [I, A].
• Ад'ювантний трастузумаб + пертузумаб слід розглянути при уражених вузлах [I, A].

Триразово негативний рак молочної залози (TNBC)

• ХТ ± імунотерапія (пембролізумаб) рекомендована для TNBC [I, A].
• Неоад’ювантна ХТ + пембролізумаб – стандарт для cT2-4 або N+ TNBC [I, A].
• Пембролізумаб продовжується в ад'ювантній фазі, незалежно від pCR [I, A].
• Олапариб (1 рік) рекомендується при gBRCA1/2m [I, A].
• Капецитабін (6-8 циклів) рекомендований при залишковій хворобі [I, A].

Таблиця 6. Вісцеральний криз

5. Подальше спостереження

Загальні міркування щодо подальшого спостереження

Частота візитів:
• Кожні 3 місяці протягом перших 3 років після лікування (кожні 6 місяців для пацієнтів із низьким ризиком рецидиву).
• Кожні 6 місяців від 4 до 5 років.
• Щорічно після 5 років.
• Інтервал візитів можна адаптувати до ризику рецидиву та потреб пацієнта [V, A].

Обстеження молочних залоз:
• Щорічна двостороння (після BCT) або контралатеральна мамографія (після мастектомії).
• За потреби – УЗД та МРТ молочних залоз [II, A].

Скринінг на інші види раку:
• Участь у національних програмах скринінгу [V, B].

Лабораторні тести та візуалізація:
• У безсимптомних пацієнтів не рекомендуються (зокрема, підрахунок формених елементів крові, звичайна біохімія, оцінка пухлинних маркерів) [I, D].

Додаткові дослідження:
• Симптомо-спрямовані дослідження проводяться за необхідності [V, B].

Контроль щільності кісткової тканини:
• Пацієнтам, які приймають AI або проходять OFS, рекомендується регулярна оцінка щільності кісткової тканини [I, A].

Кардіологічне спостереження:
• У безсимптомних пацієнтів із нормальною серцевою функцією після потенційно кардіотоксичної терапії проводиться за клінічними показаннями [III, B].

Гінекологічний контроль:
• Пацієнтам, які приймають тамоксифен, рекомендовано щорічний гінекологічний огляд [V, B].
• Рутинне трансвагінальне УЗД не рекомендується [V, D].

Репродуктивні та сексуальні міркування

Обговорення ризиків:
• Передчасна менопауза, безпліддя та потенційна сексуальна дисфункція повинні бути розглянуті з кожним пацієнтом перед початком ад’ювантної терапії [V, A].

Планування вагітності:
• Жінки в пременопаузі повинні бути проінформовані, що вагітність після лікування раку молочної залози є безпечною [III, A].
• Тимчасове переривання ад’ювантної ЕТ після 18-30 місяців із періодом виведення 3 місяці та спроба завагітніти протягом 2 років не впливає на короткострокові результати у пацієнтів із HR-позитивним, HER2-негативним РРМЗ із нижчим ризиком [III, A].

Психосоціальні міркування

Здоровий спосіб життя:
• Пацієнтів слід заохочувати до регулярних фізичних вправ, підтримки здорової ваги та мінімізації споживання алкоголю [II, A].

Психологічна підтримка:
• Розгляд довгострокових потреб пацієнтів, включаючи психологічні аспекти, питання сім’ї, роботи та сексуальності [V, A].

Висновки

Ранній рак молочної залози має високі шанси на вилікування завдяки мультидисциплінарному підходу. Дотримання клінічних настанов дозволяє покращити виживаність та якість життя пацієнтів.

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.