Дослідники виявили генетичні фактори важкої форми лихоманки Ласса

Інші вчені виявили, що цей ген має вирішальне значення для проникнення вірусу Ласса в клітини. Сабеті зацікавилась, чи може мутація в LARGE1 запобігти лихоманці Ласса — інфекції, яка викликається вірусом Ласса, є ендемічною в Західній Африці та може бути смертельною для деяких людей, а для інших — лише легкою.

Щоб з’ясувати це, Сабеті пізніше у 2007 році, будучи новим викладачем Гарвардського університету, вирішила, що одним із перших проєктів, які візьметься до її нової лабораторії в Broad, буде загальногеномне асоційоване дослідження (GWAS) сприйнятливості до Ласса. Вона зв’язалася зі своїм колегою Крістіаном Хаппі, нині директором Африканського центру передового досвіду з геноміки інфекційних захворювань (ACEGID) в Університеті Редімера в Нігерії, і разом вони розпочали дослідження.

Тепер їхні групи та співробітники повідомляють про результати цього дослідження в Nature Microbiology — перший в історії GWAS вірусу 4-го рівня біобезпеки (BSL-4). Команда виявила два ключові генетичні фактори людини, які можуть допомогти пояснити, чому у деяких людей розвивається важка форма лихоманки Ласса, а також набір варіантів LARGE1, пов’язаних зі зниженим шансом захворювання на лихоманку Ласса. Ця робота може закласти основу для кращого лікування лихоманки Ласса та інших подібних захворювань. Вчені вже працюють над подібним генетичним дослідженням сприйнятливості до Еболи.

У документі також описуються численні виклики, з якими команді довелося подолати протягом 16 років спільної роботи, наприклад, вивчення небезпечного вірусу та вербування пацієнтів із захворюванням, яке недостатньо задокументовано в Західній Африці. Десятки вчених долучилися до роботи та витратили сім років на залучення пацієнтів у Нігерії та Сьєрра-Леоне та ще багато років на розробку дослідницької програми та аналіз результатів.

Встигніть до 16.02 пройти тестування та отримати сертифікат за майстер-клас «Вакцинопрофілактика менінгококової інфекції».

«Покоління людей у ​​наших лабораторіях, у різних установах і країнах, витратили значну частину своєї кар’єри на досягнення цього», — додала Сабеті.

Співавторами дослідження є Ділан Котляр, лікар-ординатор із внутрішньої медицини в Brigham and Women's Hospital і доктор медичних наук. студент у лабораторії Сабеті під час проєкту; Сіддхарт Раджу, аспірант лабораторії Сабеті; Шервін Табрізі, докторант Брод; та Ікпонмвоса Одіа, дослідник у лікарні Irrua Specialist Teaching Hospital у Нігерії.

Ласса

Сабеті згадує перші дискусії команди під час запуску проєкту. Вони знали, що потрібно бути обережними на кожному кроці: щоб працювати з вірусом BSL-4, вчені повинні носити герметичні костюми, з’єднані з фільтром HEPA в спеціальній лабораторії. Вірус викликає лихоманку, біль у горлі, кашель і блювоту, але може швидко прогресувати до органної недостатності у деяких людей.

«Почати це дослідження було надзвичайно складним», — сказав Котляр, який працював над проєктом протягом усієї своєї докторської дисертації. в лабораторії Sabeti. «Я думаю, що шрами битв, те, що ми дізналися на цьому шляху про те, як реалізувати подібний проєкт, будуть важливими для майбутніх досліджень вірусів у країнах, що розвиваються».

Знайти учасників для дослідження також було б складно. Наразі не існує схвалених FDA діагностичних засобів для виявлення Ласса, а випадки вірусу зазвичай не документуються. У Нігерії, найбільш густонаселеній країні, де вірус є ендемічним, щороку реєструється менше 1000 випадків захворювання, і випадки захворювання часто трапляються в сільській місцевості, далеко від діагностичних центрів, багато з яких не мають технологій для виявлення вірусу.

Інфекції іншими вірусами та геномна складність різних штамів одного вірусу Ласса можуть ускладнити аналіз. Крім того, африканські популяції історично були недостатньо представлені в минулих генетичних дослідженнях, що зменшує статистичну потужність аналізу даних і може ускладнити ідентифікацію ключових генетичних варіантів.

Коли Сабеті почала думати про те, як розпочати проєкт, вона звернулася до Хаппі, якого знала завдяки їхній спільній роботі над збудником малярії Plasmodium falciparum. За допомогою колег, у тому числі Пітера Ококере, лікаря, який лікує пацієнтів Lassa у спеціалізованій навчальній лікарні Irrua, вони почали набирати пацієнтів як з Нігерії, так і з Сьєрра-Леоне. Потім вони порівняли геноми близько 500 людей, які мали лихоманку Ласса, і майже 2000 людей, які не хворіли.

У когорті нігерійців команда виявила, що люди з набором варіантів гена LARGE1, який модифікує клітинний рецептор, який зв’язується з певними вірусами, мали менше шансів отримати лихоманку Ласса. Сабеті, Хаппі та їхні колеги також виявили геномні ділянки, пов’язані зі смертельністю Ласса: у гені LIF1, який кодує імунну сигнальну молекулу, а в нігерійській когорті – ген GRM7, який бере участь у центральній нервовій системі. Потім команда використала широкомасштабний екран під назвою масивний паралельний репортерний аналіз, щоб визначити, які варіанти в цих геномних областях можуть бути функціональними та можуть бути мішенями для нових методів лікування.

Краще виявлення

Дослідники кажуть, що для покращення виявлення та лікування лихоманки Ласса необхідно більше діагностичних центрів і діагностичних центрів, які працюють на місцях, а також кращу інфраструктуру охорони здоров’я для з’єднання віддалених місць із великими лікарнями.

«Це справді підкреслює необхідність продовження інвестицій у розуміння генетики африканської популяції», — додав Раджу. «Навіть з відносно обмеженим набором зразків ми покращили наше розуміння деяких африканських популяцій, зокрема щодо генів, пов’язаних з імунною системою, і це показує, скільки ще потрібно зробити в майбутньому».

Через шістнадцять років після того, як вони вперше почали думати про генетику лихоманки Ласса, Сабеті та Хаппі в захваті від результатів дослідження, які можуть пояснити біологічні відмінності між легким і важким захворюванням. Вони сказали, що робота також показує, що завдяки продуманій співпраці між країнами можливі повногеномні дослідження асоціацій вірусів BSL-4. Дослідники вже почали проводити подібне дослідження лихоманки Ебола в Сьєрра-Леоне та Ліберії, а інші вчені закликають посилити спостереження за патогенами та наукову підготовку в Африці.

«Ми знаходимося в тому моменті, коли ми можемо фактично почати розробляти діагностику за місцем необхідності для вірусу Ласса та тестувати набагато ширше», — сказав Хаппі. «Нам потрібна краща інфраструктура, але я вважаю, що ми показали, що таке дослідження є гідним заняттям».

ДЖЕРЕЛО: https://medicalxpress.com/