5 речей, які слід знати про протигрибковий терапевтичний моніторинг препаратів

Терапевтичний моніторинг протигрибкових препаратів є критично важливим компонентом індивідуального, точного лікування грибкових інфекцій і протигрибкового контролю. Терапевтичний моніторинг протигрибкових препаратів — це метод оптимізації схеми протигрибкового лікування для окремого пацієнта шляхом вимірювання концентрації протигрибкових препаратів у біологічних рідинах пацієнта та застосування добре описаних фармакокінетичних принципів для коригування схеми лікування. Вимірювання протигрибкових концентрацій зазвичай виконується за допомогою аналітичних аналізів, таких як високоефективна рідинна хроматографія або рідинна хромато-мас-спектрометрія; доступні біологічні аналізи для певних азольних протигрибкових засобів (наприклад, ітраконазолу). Рекомендації Товариства інфекціоністів Америки щодо лікування грибкових захворювань, таких як кандидоз, аспергільоз, гістоплазмоз, кокцидіоїдомікоз і бластомікоз, рекомендують терапевтичний моніторинг препаратів для певних протигрибкових препаратів, особливо для триазолових протигрибкових препаратів (наприклад, ітраконазолу, вориконазолу, позаконазолу). Моніторинг протигрибкових терапевтичних препаратів може допомогти покращити результати шляхом мінімізації токсичності, пов’язаної з надтерапевтичними рівнями препаратів, і запобігти неефективності лікування на субтерапевтичних рівнях. Крім того, дослідження in vitro показали, що неоптимальні рівні препарату можуть призвести до протигрибкової резистентності, що підтверджує потенційну роль терапевтичного моніторингу препаратів у запобіганні появі мікроорганізмів, стійких до протигрибкових засобів.

Останні дослідження свідчать про те, що моніторинг протигрибкових терапевтичних препаратів недостатньо використовується, що призводить до втрачених можливостей для вирішення суб- та супратерапевтичних рівнів препаратів і покращення результатів лікування пацієнтів. Аналіз набору даних про виписку з лікарні показав, що лише 16% пацієнтів, які підлягали терапевтичному моніторингу препаратів і отримували ітраконазол, позаконазол або вориконазол, проводили моніторинг рівня препарату. Серед 55 переважно академічних медичних центрів лише 41% пацієнтів, які отримували ізавуконазол, посаконазол або вориконазол для лікування або профілактики інвазивних грибкових інфекцій, мали терапевтичний моніторинг препаратів.

Ось п’ять речей, які слід знати про протигрибковий терапевтичний моніторинг препаратів, щоб допомогти покращити та розширити практику:

1. Лікарі повинні регулярно використовувати терапевтичний моніторинг препаратів для пацієнтів, які отримують ітраконазол, позаконазол або вориконазол.

Ітраконазол, посаконазол і вориконазол мають фармакокінетичну варіабельність, взаємодію між лікарськими засобами та встановлені зв’язки між впливом препарату та реакцією на нього та побічними ефектами, що вимагає використання терапевтичного моніторингу препарату, незалежно від грибкового захворювання. Дозування відрізняється для різних форм ітраконазолу, і деякі препарати ітраконазолу мають ненадійне всмоктування та повільне накопичення препарату. Біодоступність позаконазолу залежить від типу препарату для перорального застосування, хоча нові форми цього препарату можуть мінімізувати появу субтерапевтичних рівнів. Вориконазол має значну інтра- та міжфармакокінетичну варіабельність, що призводить до суб- та надтерапевтичних концентрацій і непередбачуваних результатів на основі модифікації дози. Взаємодія між ліками є суттєвою проблемою для всіх цих триазолів, і її слід ретельно оцінювати, оскільки вони можуть впливати на якість життя через побічні ефекти/токсичність ліків, а також впливати на терапевтичні результати. Наприклад, інші ліки, які впливають на рН шлунка, можуть перешкоджати всмоктуванню певних азольних протигрибкових засобів; деякі хімієтерапевтичні засоби (наприклад, вінкристин), якщо застосовувати їх одночасно з азольними протигрибковими засобами, можуть призвести до серйозної токсичності; і комбінована терапія протисудомними та азоловими протигрибковими препаратами може вимагати уникнення одночасного застосування або зміни дози протисудомного препарату.

2. Терапевтичний моніторинг препаратів для флуконазолу та ізавуконазолу може покращити результати лікування окремих груп пацієнтів.

Терапевтичний моніторинг препаратів для флуконазолу та ізавуконазолу не проводиться регулярно, оскільки ці протигрибкові препарати мають меншу фармакокінетичну варіабельність порівняно з іншими азольними протигрибковими засобами. Однак терапевтичний моніторинг цих препаратів може бути корисним у певних ситуаціях. Наприклад, терапевтичний моніторинг флуконазолу можна розглянути у пацієнтів молодше 18 років, у пацієнтів, у яких існує занепокоєння щодо всмоктування, і у пацієнтів, які отримують безперервну замісну ниркову терапію. Терапевтичний моніторинг препаратів для ізавуконазолу можна розглядати у пацієнтів, які отримують альтернативні методи введення (наприклад, введення вмісту відкритих капсул через зонд для ентерального годування), із взаємодією між ліками, критичними захворюваннями, надмірною вагою, рефрактерними/резистентними інфекціями, педіатричними, або інші фактори, які, як очікується, можуть змінити фармакокінетику.

3. Час терапевтичного моніторингу препаратів для ітраконазолу, позаконазолу та вориконазолу залежить від того, скільки часу потрібно для досягнення рівноважної концентрації.

Терапевтичний моніторинг усіх триазолових протигрибкових препаратів слід проводити після досягнення початкової рівноважної концентрації або якщо є зміни, які можуть вплинути на рівноважну концентрацію (наприклад, коливання ваги, зміна дози, стан, що може підвищити або зменшити кліренс ). Рівні ітраконазолу слід починати контролювати приблизно через 5-7 днів після введення навантажувальної дози або через 10-14 днів без навантажувальної дози; терапевтичний моніторинг препарату можна проводити в будь-який момент протягом інтервалу дозування, але найпоширенішими на практиці можуть бути найнижчі. Найнижчу дозу посаконазолу слід зменшити через 5 днів, якщо дається навантажувальна доза, і через 7 днів без навантажувальної дози. Дозування вориконазолу можна зібрати через 2-5 днів після навантажувальної дози або через 5 днів без навантажувальної дози. Зауважте, що контрольні тести на терапевтичні препарати часто можуть призвести до довшого часу виконання, що призведе до затримок в оптимізації протигрибкового режиму.

4. Цільовий діапазон для терапевтичних концентрацій моніторингу препарату може змінюватися на основі триазолового протигрибкового препарату, який використовується, і того, чи він показаний для лікування, чи профілактики.

Цільові терапевтичні концентрації лікарського засобу для моніторингу добре встановлені для ітраконазолу, позаконазолу та вориконазолу на основі результатів лікування та досліджень токсичності. Ці протигрибкові препарати також пропонують максимальні концентрації для запобігання токсичності, хоча необхідні додаткові дослідження для визначення рівнів, пов’язаних із конкретними несприятливими явищами. Для ітраконазолу рекомендовані концентрації ≥ 0,5 мг/л для профілактики та ≥ 1 мг/л для лікування. Хоча дані щодо зв’язку побічних явищ із концентрацією ітраконазолу дещо обмежені, деякі побічні ефекти можуть виникати частіше при рівнях > 3-4 мг/л. Ці рівні базуються лише на компоненті ітраконазолу; вони не враховують метаболіт гідроксиітраконазолу, який іноді вимірюється та повідомляється одночасно. Для посаконазолу рекомендована концентрація ≥ 0,5-0,7 мг/л для профілактики та ≥ 1-1,5 мг/л для лікування. Була запропонована межа токсичності > 3-3,75 мг/л. Для вориконазолу рекомендована концентрація ≥ 0,5 мг/л для профілактики та ≥ 1-2 мг/л для лікування. Такі токсичні ефекти, як вплив на центральну нервову систему, можуть бути більш частими при рівнях вище 4-5,5 мг/л.

5. Коригування дози триазолових протигрибкових препаратів відповідно до терапевтичних концентрацій моніторингу препарату може залежати від форми.

Коригування дози на основі результатів моніторингу терапевтичних препаратів можна здійснювати шляхом поступових змін або за допомогою нових технологій (наприклад, байєсівського програмного забезпечення).Позаконазол у таблетках з уповільненим вивільненням можна регулювати з кроком 100 мг; застосовувалися дози до 300 мг двічі на день. Алгоритми дозування з використанням байєсівського програмного забезпечення були запропоновані та впроваджені для коригування доз вориконазолу в деяких лікарняних умовах; багато клініцистів все ще коригують дози з кроком 50-100 мг через розмір таблетки та її нелінійний фармакокінетичний профіль. Слід зазначити, що терапевтичний моніторинг препарату також слід проводити після коригування дози.

ДЖЕРЕЛО: https://www.medscape.com/