П'ять типів мутацій визначають, як рак уникає імунної системи

Ракові клітини несуть тисячі мутацій, але не всі мутації однакові. Деякі роблять пухлини добре помітними для імунної системи, а інші допомагають раку ховатися. У цьому дослідженні вчені виявили, що серед тисяч видів раку людини існує п'ять домінуючих типів мутацій, що змінюють білки, — так звані сигнатури заміщення амінокислот — і ці типи допомагають визначити, як пухлини взаємодіють з імунною системою.

Походження мутацій та аналіз геномів пухлин

Коли ДНК в клітині пошкоджується під впливом навколишнього середовища (наприклад, тютюнового диму або ультрафіолетового світла) або внутрішніх помилок під час реплікації та відновлення, мутації, що виникають, змінюють будівельні блоки білків — амінокислоти. Проаналізувавши майже 9300 геномів різних типів раку, команда виявила, що замість випадкового набору змін, майже всі пухлини характеризуються однією з п'яти характерних сигнатур заміщення.

Важливо, що ці п'ять сигнатур є не тільки молекулярними відбитками того, як виникли мутації, — вони також впливають на те, наскільки добре імунна система «бачить» пухлину. Деякі патерни мутацій мають тенденцію створювати високоімуногенні фрагменти білків (неоантигени), які сповіщають імунні клітини, тоді як інші виробляють менш впізнавані неоантигени, що призводить до «холодних» пухлин, які уникають імунної атаки.

«Незважаючи на різноманітність мутаційних процесів, їхні наслідки на рівні білків збігаються лише в п'яти повторюваних відбитках, які можуть сильно впливати на імунне розпізнавання», — каже докторка Сільвія Юхас, керівниця групи досліджень і одна з провідних авторок дослідження.

Мутаційні патерни та відповідь на імунотерапію

Одне з найвизначніших відкриттів стосується мутаційного патерну, пов'язаного з дефектами репарації ДНК та хімічним впливом. Пухлини, в яких переважає цей патерн, часто погано реагують на терапію інгібіторами імунних контрольних точок, навіть якщо їх загальне мутаційне навантаження є високим. Іншими словами, пухлина може містити багато мутацій і все одно генерувати занадто мало ефективних імунних мішеней.

«Самого мутаційного навантаження недостатньо. Якісні наслідки мутацій на рівні білків мають вирішальне значення для розуміння того, чому імунотерапія не дає результатів у багатьох пацієнтів», — підкреслює д-р Бенджамін Папп співавтор дослідження.

Роль HLA та індивідуальні відмінності імунної відповіді

Однак дослідження також показує, що певні генетичні варіанти в імунній системі людини, такі як специфічні типи HLA класу I, поширені серед європейців, можуть частково протидіяти цьому ефекту, краще представляючи деякі з цих мутованих пептидів Т-клітинам. Це свідчить про те, що одна і та ж пухлина може бути більш імунологічно видимою в одного пацієнта, ніж в іншого.

У сукупності ці висновки вказують на більш досконалу систему прогнозування реакції на імунотерапію. «Видимість пухлини для імунної системи визначається не тільки кількістю мутацій, але й паттернами на рівні білків, які створюють ці мутації», — каже доктор Мате Манцінгер, керівник групи і старший автор дослідження. «Ці результати підтверджують нову модель для справді персоналізованої імунотерапії, що інтегрує геноміку пухлин з імуногенетичним фоном пацієнта».

Клінічне та суспільне значення результатів

Окрім наукового значення, ця робота має також ширше суспільне значення. Більш точне прогнозування реакції на терапію може допомогти зменшити кількість непотрібних процедур, обмежити побічні ефекти, яких можна уникнути, та скоротити час, необхідний для визначення ефективних методів лікування для окремих пацієнтів. 

ДЖЕРЕЛО: news-medical

На платформі Accemedin багато цікавого! Аби не пропустити — підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.