Вибір антиретровірусної терапії та лікування вагітних ВІЛ-інфікованих

ВСТУП

Лікування вагітної жінки з ВІЛ-інфекцією значно вдосконалилося з часом у світлі прогресу в розробці ліків і більшого розуміння профілактики вертикальної передачі ВІЛ (передачі ВІЛ під час вагітності, пологів і годування груддю). ). У Сполучених Штатах і Європі ризик передачі ВІЛ від матері до немовляти знизився до історично низького рівня завдяки використанню антиретровірусних препаратів. Внески в цю успішну профілактичну діяльність включають загальне тестування вагітних жінок на ВІЛ-інфекцію, довічне призначення антиретровірусної терапії (АРТ) усім ВІЛ-інфікованим особам, включаючи вагітних жінок, використання кесаревого розтину (за необхідності) та відповідну антиретровірусну профілактику немовлят.

У цій темі буде розглянуто АРТ у вагітних жінок з ВІЛ у багатих на ресурси середовищах. У Сполучених Штатах Міністерство охорони здоров’я та соціальних служб публікує рекомендації щодо обстеження та ведення вагітних жінок з ВІЛ, які постійно оновлюються, коли стають доступними дані щодо безпеки та ефективності під час вагітності. Наші рекомендації, наведені нижче, відповідають цим інструкціям.

Ми розуміємо, що не всі вагітні, породіллі та жінки, які годують грудьми, вважають себе жінками чи матерями. Проте використання гендерно інклюзивної мови неможливе всіма мовами, не в усіх країнах і не для всіх наших читачів. Обговорювані тут теми базуються на ризиках, обумовлених біологічною статтю, а не гендерною ідентифікацією. Тому в цій темі ми використовуємо термін «жінка» для позначення особи жіночої статі (незалежно від гендерної ідентичності), а термін «мати» — для позначення жіночого біологічного батька дитини (незалежно від гендерної ідентичності).

Встигнять переглянути записи дводенного майстер класу IV медичний форум міжсекторальної взаємодії лікарів «Stop Infections»!

ОБГРУНТУВАННЯ МАТЕРИНСЬКОГО ЛІКУВАННЯ

Використання антиретровірусної терапії (АРТ) під час вагітності передбачає дві окремі, але пов’язані цілі: зменшення вертикальної передачі та лікування ВІЛ-інфекції у матері. Усі вагітні жінки з ВІЛ повинні отримувати АРТ, незалежно від кількості клітин CD4 або вірусного навантаження ВІЛ у плазмі, щоб запобігти вертикальній передачі та лікувати ВІЛ-інфекцію. Рекомендується поєднання антиретровірусної профілактики до пологів, під час пологів і немовлят, щоб максимізувати доконтактну та постконтактну профілактику немовлят і знизити материнське вірусне навантаження нижче межі виявлення під час вагітності, щоб зменшити ризик передачі. У багатих ресурсами країнах із широким використанням АРТ під час вагітності частота вертикальної передачі ВІЛ оцінюється в менше ніж 1 відсоток.

ВІЛ-вірусемія та ризик інфікування немовляти. Загалом ризик вертикальної передачі знижується зі зниженням рівня рибонуклеїнової кислоти (РНК) ВІЛ у матері (наприклад, <1000 копій/мл), хоча все ще існує певний елемент ризику навіть при низьких рівнях РНК.

У проспективному когортному дослідженні рівні РНК ВІЛ були серійно вимірювані у 1542 жінок з ВІЛ, які народили з 1990 по 2000 рік, щоб оцінити зв’язок між вірусемією плазми, типом терапевтичного втручання та ризиком вертикальної передачі ВІЛ. Ризик передачі ВІЛ знизився з нижчими рівнями вірусемії матері під час пологів. Рівень передачі ВІЛ коливався від 1 відсотка для пацієнтів із вірусним навантаженням, яке не визначається (<400 копій/мл), порівняно з 23 відсотками для пацієнтів із вірусним навантаженням >30 000 копій/мл. Навіть при низьких рівнях вірусемії ризик зменшується при подальшому зниженні. У дослідженні 14 630 жінок з ВІЛ, які отримували АРТ у Франції в період з 2000 по 2017 рік, частота вертикальної передачі була вищою серед тих, хто вперше розпочав АРТ під час вагітності (73 з 7448; 0,99 відсотка), порівняно з тими, хто отримував АРТ під час зачаття (9 з 6316; 0,14 відсотка). Серед жінок, які отримували АРТ під час зачаття, рівень вертикальної передачі становив 2,42 відсотка (8 із ​​330) у жінок із вірусним навантаженням під час пологів >400 копій/мл, 0,20 відсотка (1 із 504) для жінок із вірусним навантаженням від 50 до 399 копій/мл. мл і 0 відсотків (0 з 5482) для жінок з вірусним навантаженням менш як 50 копій/мл.

Ці дані підтверджують використання АРТ, яке в ідеалі розпочинають до зачаття, з метою повного придушення вірусу для зниження ризику вертикальної передачі ВІЛ. Ці дані також підкреслюють той факт, що жінки з дуже низьким вірусним навантаженням все ще можуть передавати ВІЛ своїм немовлятам, хоча ризик є низьким. Цей залишковий ризик може бути пов’язаний з наявністю виявленого ВІЛ у статевих виділеннях. Таким чином, АРТ рекомендована всім вагітним жінкам для профілактики вертикальної трансмісії, незалежно від вірусного навантаження матері.

Ефективність АРТ у запобіганні передачі — Численні дослідження підтвердили ефективність застосування антиретровірусних препаратів у зниженні ризику передачі ВІЛ від матері до дитини. У 1994 році клінічне дослідження синдрому набутого імунодефіциту (СНІД) 076 оцінювало безпеку та ефективність профілактики зидовудином у запобіганні вертикальної передачі серед 477 вагітних осіб з ВІЛ. Зидовудин призначали матері та немовляті в допологовий та інтрапологовий період протягом перших шести тижнів життя. Жінки, які були випадковим чином розподілені до групи втручання, мали значно нижчий ризик передачі ВІЛ-інфекції своїм новонародженим (25 проти 8 відсотків) з мінімальними токсичними побічними ефектами.

Після цього знакового випробування, проведеного в Сполучених Штатах і Франції, було проведено багато подальших клінічних досліджень вертикальної передачі ВІЛ в умовах обмежених ресурсів, щоб визначити, чи можна використовувати дешевші ліки, чи альтернативні стратегії можуть бути такими ж ефективними. Значна частина цих даних безпосередньо не застосовується до багатих ресурсами країн через різні генотипи ВІЛ, популяції пацієнтів і практики годування немовлят. Однак у цих клінічних випробуваннях виникли ілюстративні концепції, які також є повчальними для ведення пацієнтів у середовищах із багатими ресурсами.

• Комбінована схема є більш ефективною для зниження передачі ВІЛ, ніж схема з одним препаратом.
• Стратегія, що складається з трьох частин (тобто профілактика до пологів, під час пологів і немовлят), є більш ефективною, ніж призначення ліків лише під час пологів та/або післяпологового періоду.
• Початок АРТ до або на ранніх термінах вагітності більш ефективний для зменшення вертикальної передачі, ніж початок на пізніх термінах вагітності.

Резюме клінічних випробувань доступне онлайн через Департамент охорони здоров’я та соціальних служб.

КОЛИ ПОЧИНАТИ ЛІКУВАННЯ ПІД ЧАС ВАГІТНОСТІ

Багато вагітних жінок, які мають ВІЛ, уже отримують антиретровірусну терапію (АРТ). Для жінок, які раніше не отримували лікування, ранній початок АРТ пов’язаний зі збільшенням вірогідності пригнічення вірусу до моменту пологів і зниженням ризику передачі. Таким чином, ми рекомендуємо починати АРТ, як тільки діагностовано ВІЛ або як тільки діагностовано вагітність у жінок із встановленим діагнозом ВІЛ, якщо вони ще не отримують АРТ.

Тестування на стійкість до ліків показано перед початком АРТ для всіх осіб, у яких виявлено вірус, але АРТ слід розпочинати якомога швидше, не відкладаючи до отримання цих результатів; режим слід скоригувати після повернення результатів, якщо це необхідно.

Для вагітних жінок, які ще не приймають АРТ, рівень вірусологічного контролю після початку АРТ здається порівнянним з таким у невагітних жінок. Наприклад, у дослідженні 519 вагітних жінок, які раніше не отримували лікування, 93 відсотки досягли рівня вірусу ВІЛ <400 копій/мл до третього місяця терапії. Наявні дані додатково свідчать про те, що ранній початок АРТ пов’язаний зі збільшенням вірогідності пригнічення вірусу до моменту пологів. У когорті з 671 вагітної жінки в Сполучених Штатах, які раніше не отримували АРТ, які почали АРТ під час вагітності, вірусне навантаження (>400 копій/мл) під час пологів було задокументовано у 13 відсотків і було пов’язано з початком антиретровірусної терапії на пізньому терміні вагітності. Двадцять чотири відсотки жінок, які розпочали лікування протягом третього триместру, мали виявлене вірусне навантаження.

Відповідно, ранній початок АРТ асоціюється з меншим ризиком вертикальної передачі. Дослідження 14 630 жінок, які отримували АРТ у Франції в період з 2000 по 2017 рік, показало, що рівень вертикальної передачі був 0,14 відсотка серед жінок, які отримували АРТ під час зачаття, і 0,52 відсотка, 0,75 відсотка та 1,67 відсотка для жінок, які почали АРТ під час першого, другого, або третій триместр відповідно. Жодної передачі не відбулося серед 5482 немовлят, народжених жінками, які отримували АРТ до зачаття, продовжували АРТ під час вагітності та мали вірусне навантаження <50 копій/мл під час пологів.

Деякі жінки можуть віддати перевагу відкладенню АРТ до завершення першого триместру, коли плід буде менш сприйнятливим до потенційних тератогенних ефектів ліків, але ми рекомендуємо не відкладати АРТ, враховуючи встановлену безпеку АРТ. Крім того, пізніший початок АРТ є менш ефективним у зниженні внутрішньоутробної передачі ВІЛ, і якщо АРТ відкладено після 28 тижнів вагітності, РНК ВІЛ може бути не повністю придушена до моменту пологів, що призводить до підвищеного ризику вертикальної передачі.

АРТ-ПІДБІР ТА МЕНЕДЖМЕНТ

Загальні принципи . Як правило, вагітні можуть отримувати ті ж схеми, що рекомендовані для лікування невагітних дорослих, якщо даних достатньо для визначення адекватності впливу препарату під час вагітності. Однак деякі нові схеми приймання препаратів, рекомендовані як бажані засоби для невагітних дорослих, мають лише обмежені дані або ще не були досліджені під час вагітності, і зазвичай не рекомендуються вагітним особам, які вперше починають антиретровірусну терапію (АРТ) під час вагітності. Однак багато вагітних вже отримують АРТ, коли завагітніли. Схеми з обмеженими даними про вагітність, як правило, можна продовжувати у вагітних осіб із вірусологічною супресією; рекомендується більш часте тестування на вірусне навантаження (наприклад, кожні один-два місяці під час вагітності), щоб підтвердити триваючу вірусологічну супресію.

Для вагітних жінок під час вибору схеми антиретровірусної терапії слід враховувати профіль резистентності вірусу, безпеку та ефективність препаратів для матері та плоду, зручність і потенціал дотримання схеми, можливість взаємодії ліків з іншими ліками та фармакокінетичні дані при вагітності. Для жінок, які розпочинають антиретровірусну терапію (АРТ) під час вагітності, вибір схеми подібний до схеми для невагітних пацієнток, за винятком того, що деякі препарати, яким надають перевагу в загальній популяції з ВІЛ, можуть не віддавати перевагу під час вагітності через обмежений клінічний досвід та/або відсутність фармакокінетичних даних для визначення відповідного дозування під час вагітності.

Жінки з досвідом лікування на супресивній антиретровірусній схемі зазвичай можуть продовжувати його, навіть якщо препарати не є особливо бажаними під час вагітності, за винятком випадків, коли режим містить препарати, які мають низьку безпеку або невизначені фармакокінетичні профілі під час вагітності.

Жінкам, які раніше не лікувалися, і жінкам, які вже проходили лікування, важливо знати, що фармакокінетичні зміни під час вагітності можуть вимагати підвищення дози, більш частого приймання або підсилення певних препаратів, особливо інгібіторів протеази.

Рішення щодо вибору антиретровірусних препаратів під час вагітності жінка повинна приймати після обговорення зі своїм медичним працівником потенційних переваг і ризиків кожного режиму. Рекомендації, розроблені Міністерством охорони здоров’я та соціальних служб Сполучених Штатів, регулярно оновлюються та включають бажані режими під час вагітності. Клініцисти в Сполучених Штатах, які бажають обговорити варіанти лікування, можуть зателефонувати до Національної перинатальної служби консультацій і направлень щодо ВІЛ Каліфорнійського університету в Сан-Франциско.

Тестування на стійкість до ліків — якщо РНК ВІЛ виявляється в базовому аналізі крові, слід провести тестування на стійкість до ліків, щоб визначити оптимальний вибір антиретровірусної схеми. АРТ слід починати вагітним жінкам до отримання результатів тестування на резистентність; у разі необхідності схема може бути згодом змінена на основі результатів аналізу резистентності. Це особливо важливо, якщо мати пізно звернулася до лікаря, оскільки ризик передачі пов’язаний із тривалістю допологової АРТ та рівнем вірусної супресії під час пологів.

Клініцисти повинні знати, що тестування на стійкість до ліків може бути неможливим, якщо вірусне навантаження низьке (наприклад, <500–1000 копій/мл).

Підхід до групи пацієнтів

Переважні антиретровірусні препарати для тих, хто раніше не лікувався — Вибір режиму, який буде активним проти вірусу пацієнта на основі профілю резистентності, є головною метою. У межах цього обмеження ми зазвичай віддаємо перевагу схемі, яка складається з подвійного нуклеозидного інгібітора зворотної транскриптази (НІЗТ) з інгібітором інтегрази або інгібітором протеази як третім препаратом, із застосуванням препаратів із задокументованою історією безпеки під час вагітності. Іншими факторами, які впливають на вибір схеми, є такі фактори пацієнта, як потенціал прихильності, переносимість, інші супутні захворювання, попереднє приймання антиретровірусних препаратів (наприклад, каботегравір як частина доконтактної профілактики) та фармакокінетичні дані під час вагітності. Деякі з переважних схем лікування невагітних дорослих відсутні дані про фармакокінетику під час вагітності; отже, бажані режими для вагітних жінок можуть дещо відрізнятися від режимів для загальної дорослої популяції з ВІЛ.

Нижче описано наш підхід до вибору режиму для вагітної жінки без доказів або підозри на резистентність до препарату, для якої доцільною є комбінована основа НІЗТ із третім препаратом. Важливо зазначити, що це один підхід, і можуть бути інші відповідні причини для вибору певного переважного агента над іншим.

Вибір основи НІЗТ. Переважні комбінації нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ) під час вагітності включають тенофовір алафенамід-емтрицитабін (TAF-FTC), тенофовір алафенамід плюс ламівудин (TAF-3TC), тенофовіру дизопроксил фумарат-емтрицитабін (TDF-FTC), ламівудин -тенофовіру дизопроксилу фумарат (TDF-3TC) або абакавір-ламівудин (ABC-3TC). Зазвичай ми використовуємо TAF-FTC, якщо немає серйозних занепокоєнь щодо надмірного збільшення ваги під час вагітності; у цьому випадку можна використовувати комбінацію, що містить TDF. Оскільки абакавір-ламівудин слід застосовувати лише пацієнтам, які мають негативний результат на алель HLA-B5701, а тестування може тривати кілька днів для отримання результату, цей режим є менш бажаним. Крім того, цю комбінацію не слід застосовувати з підсиленим ритонавіром атазанавіром або ефавірензом, якщо вихідне вірусне навантаження становить >100 000 копій/мл через вищий ризик вірусологічної невдачі.

Для жінок із коінфекцією вірусу гепатиту В перевага надається комбінації, що містить TAF або TDF, через їх активність проти вірусу гепатиту B. Пацієнти з коінфекцією вірусу гепатиту В і значним порушенням функції нирок повинні отримувати комбінацію, що містить TAF. Якщо жоден препарат тенофовіру не може бути використаний, необхідна консультація з експертом з лікування вірусу гепатиту В.

Дані щодо вагітних жінок показали, що TAF і TDF безпечні. TAF асоціюється з меншою токсичністю для нирок і кісток, ніж TDF у загальній популяції. TDF слід застосовувати з обережністю при нирковій недостатності через його зв’язок з нирковою токсичністю.

Загалом TAF є кращим перед TDF через подібну ефективність і меншу токсичність з TAF у вагітних жінок. У дослідженні 643 вагітних жінок, які були рандомізовані на три різні схеми АРТ (долутегравір плюс TAF-FTC, долутегравір плюс TDF-FTC або ефавіренц плюс TDF-FTC), не було різниці у пригніченні вірусу між TAF- і TDF- групи долутегравіру, але група TAF-FTC була пов’язана з меншою кількістю несприятливих наслідків пологів порівняно з TDF-FTC. Проте більше жінок у групі TAF-FTC мали високий гестаційний приріст ваги, що могло призвести до несприятливих результатів пологів у деяких пацієнтів.

Хоча висловлювалися занепокоєння щодо можливого підвищеного ризику дуже передчасних пологів і неонатальної смерті при застосуванні ТДФ у поєднанні з лопінавіром-ритонавіром на основі дослідження, проведеного в Африці, ми не вважаємо, що результати дослідження достатньо чіткі, щоб припинити використання TDF є кращим НІЗТ під час вагітності та підтверджуються даними спостережень щодо використання TDF. Наша позиція узгоджується з позицією Британської асоціації з ВІЛ та Комітету з питань лікування ВІЛ під час вагітності та профілактики перинатальної передачі Департаменту охорони здоров’я та соціальних служб США. Однак, через занепокоєння щодо потенційного підвищення рівня TDF при одночасному застосуванні лопінавір-ритонавір, ми уникаємо початку TDF з лопінавіру-ритонавіру під час вагітності.

Вибір третього препарату. Переважні треті препарати для початку лікування у вагітних жінок, які раніше не отримували лікування, включають інгібітор інтегрази або підсилений інгібітор протеази. Для більшості жінок ми пропонуємо інгібітор інтегрази долутегравір. Якщо жінка має ранню (гостру або недавню) ВІЛ-інфекцію та мала вплив каботегравіру в рамках доконтактної профілактики, ми віддаємо перевагу дарунавіру, посиленому ритонавіром, як початкове лікування, доки не будуть отримані результати генотипу резистентності до інгібіторів інтегрази.

• Долутегравір − має високу та тривалу вірусологічну активність, він призводить до більш швидкого зниження рівня вірусу, ніж ефавіренц, з подібним профілем безпеки під час вагітності, його дозують один раз на день і краще переносяться, ніж інгібітори протеази. Хоча існували занепокоєння щодо дефектів нервової трубки, пов’язаних із застосуванням долутегравіру до зачаття, оновлені дані вказують на те, що ризик статистично не відрізняється від ризику при схемах без долутегравіру. Долутегравір може бути пов’язаний зі збільшенням гестаційної ваги у пацієнток, що може бути корисним, якщо є побоювання щодо недостатнього збільшення ваги під час вагітності, але може потребувати ретельного моніторингу у тих, хто вже має надлишкову вагу або ожиріння на початку вагітності. Показники мертвонародження, смерті новонароджених, невеликі для гестаційного віку, і передчасні пологи при схемах на основі долутегравіру, розпочатих до або під час вагітності, можна порівняти з іншими антиретровірусними схемами.

Високий бар’єр резистентності долутегравіру та швидкість вірусологічного контролю роблять його кращим вибором для пацієнтів із гострим ВІЛ або з виявленою вірусемією на пізніх термінах вагітності. Як приклад, у двох рандомізованих дослідженнях початок АРТ на основі долутегравіру в другому або третьому триместрі призводив до більш швидкого та частішого пригнічення вірусу порівняно з АРТ на основі ефавірензу.

• Дарунавір, підсилений ритонавіром. Ця комбінація є третім препаратом, якому надають перевагу лише пацієнти, які раніше отримували каботегравір тривалої дії (наприклад, доконтактна профілактика), поки очікуються результати тестування резистентності до інгібіторів інтегрази. Його вводять у вигляді 600 мг дарунавіру плюс 100 мг ритонавіру двічі на день під час вагітності. Через низькі мінімальні рівні при дозуванні 1 раз на добу рекомендовано дозування дарунавіру 2 рази на добу під час вагітності, особливо пацієнтам, які вже проходили лікування.

Ці інгібітори протеази також можуть посилюватися кобіцистатом у невагітних популяцій, але фармакокінетика та безпека комбінацій інгібіторів протеази та кобіцистату під час вагітності ретельно не вивчалися. Наявні дані свідчать про значне зниження рівнів як кобіцистату, так і інгібіторів протеази в другому та третьому триместрах. Через занепокоєння зниженням рівня препарату при схемах, посилених кобіцистатом, їх не рекомендується використовувати під час вагітності.

Застосування інгібіторів протеази під час вагітності не було чітко пов’язане з гестаційним діабетом. Попри це, деякі експерти вважають вплив інгібіторів протеази фактором ризику розвитку непереносимості глюкози, тому перевіряють її раніше у жінок, які приймають інгібітори протеази.

Існують суперечливі дані щодо ризику передчасних пологів при застосуванні інгібіторів протеази під час вагітності, деякі дослідження свідчать про підвищений ризик; для жінок із дуже високим ризиком передчасних пологів, таких як жінки з кількома спонтанними передчасними пологами в анамнезі, ми можемо уникати схем, що містять інгібітори протеази, якщо доступні інші ефективні схеми.

Для пацієнтів, які не можуть використовувати один із рекомендованих препаратів, альтернативні треті препарати включають біктегравір, ралтегравір, підсилений ритонавіром атазанавір, ефавіренз та пероральний рилпівірин.

Каботегравір-рилпівірин, фостемсавір, ібалізумаб, маравірок, енфувіртид і ленакапавір не рекомендуються для застосування під час вагітності пацієнткам, які раніше не отримували антиретровірусну терапію, через обмеженість даних щодо відповідного дозування та безпеки.

Схеми, посилені кобіцистатом (включаючи елвітегравір-кобіцистат), не рекомендуються для початку АРТ під час вагітності через занепокоєння щодо зниження рівня препарату під час вагітності.

Щодо АРТ із пригніченням вірусу — для жінок, які досягли пригнічення вірусу за допомогою антиретровірусної терапії (АРТ), розпочатої до вагітності, ми продовжуємо їх поточний режим під час вагітності, навіть якщо препарати не є одними з антиретровірусних препаратів, яким краще використовувати під час вагітності . Проте є кілька винятків, які можуть виправдати зміну дозування (наприклад, інгібітори протеази), більш частий моніторинг вірусного навантаження (наприклад, режими з посиленням кобіцистату) або повний перехід на інший режим протягом вагітності.

Особливої ​​уваги заслуговують такі схеми антиретровірусної терапії:

• Схеми з двома препаратами – хоча кількість доказів на підтримку схем із двома препаратами (наприклад, долутегравір-ламівудин ) у загальній популяції зросла, дані щодо вагітності залишаються обмеженими. Якщо жінка має вірусну супресію за таким режимом, ми ретельно стежимо за вірусним навантаженням під час вагітності; альтернативно схему можна перевести на схему приймання трьох препаратів.
• Схеми на основі доравірину. Фармакокінетичні дані щодо схем на основі доравірину під час вагітності залишаються обмеженими. Якщо вагітна жінка отримує вірусну супресію за таким режимом, ми ретельно стежимо за вірусним навантаженням під час вагітності; альтернативно, режим можна змінити на бажаний режим.
• Ін’єкційна схема каботегравіру-рилпівірину – дані про застосування цієї схеми під час вагітності обмежені. Ми погоджуємося з рекомендацією Комісії з настанов антиретровірусної терапії Департаменту охорони здоров’я та соціальних служб США (DHHS) про те, щоб вагітних жінок, які приймають ін’єкційну схему, консультувати щодо відсутності даних під час вагітності та враховувати ризики та переваги переходу на бажану пероральну схему проти продовження ін’єкційний режим. Оскільки каботегравір має тривалий період напіврозпаду і залишатиметься в системі до 12 місяців, навіть якщо лікування буде припинено після визнання вагітності, вплив триватиме протягом усієї вагітності. Основним занепокоєнням продовження ін’єкційного режиму є обмежені дані про фармакокінетику препаратів під час вагітності.
• Якщо ін’єкційний режим продовжується, ми ретельно контролюємо вірусне навантаження кожні один-два місяці під час вагітності. Якщо пацієнт приймає рішення про перехід на бажаний пероральний режим, початок перорального режиму має відбутися протягом чотирьох-восьми тижнів після останньої внутрішньом’язової дози каботегравіру та рилпівірину для місячних та кожні два місяці відповідно.
• Схеми, підсилені кобіцистатом (наприклад, елвітегравір-кобіцистат або дарунавір-кобіцистат) – через дані про зниження рівня препарату під час вагітності та пов’язаний з цим ризик втрати вірусологічної супресії, ці агенти не рекомендуються для початку під час вагітності, очікуючи додаткових даних. Оптимальне лікування жінок, які завагітніли під час супресивного лікування кобіцистатом, невідоме. Зазвичай ми пропонуємо продовжувати схему з частим моніторингом вірусного навантаження (наприклад, щомісяця); якщо відбувається втрата вірусної супресії, рекомендується перейти до більш потужної схеми. Крім того, жінку можна перевести на інший режим лікування протягом вагітності, вибравши серед бажаних та альтернативних засобів для використання під час вагітності та керуючись історією лікування та результатами попереднього тестування на резистентність.
• Схеми на основі ефавірензу та долутегравіру. Попри те, що існувало занепокоєння щодо потенційного ризику дефектів нервової трубки при застосуванні ефавіренцу та долутегравіру, накопичено достатньо обнадійливих даних щодо експозиції в першому триместрі, що рекомендації груп експертів не обмежують використання ефавіренцу чи долутегравіру в вагітність. Жінки, які завагітніли під час супресивного лікування ефавіренцом або долутегравіром, повинні продовжувати його.

Про АРТ без пригнічення вірусу. Жінок, які ще не досягли пригнічення вірусу за допомогою антиретровірусної терапії (АРТ), розпочатої до вагітності, слід обстежити на наявність вірусологічної невдачі. У цьому випадку клініцист повинен почати з опитування пацієнта про рівень прихильності до лікування. Недотримання прихильності може призвести до неповного придушення вірусу лише через відсутність адекватного рівня препарату, навіть за відсутності стійкості до препарату.

Тестування на резистентність до ліків також є важливим у цій ситуації, і нова схема АРТ повинна бути адаптована для кожної жінки на основі її профілю резистентності та індивідуальної переносимості ліків. У таких випадках препарати, які не вважаються кращими антиретровірусними препаратами під час вагітності, можуть бути виправданими. У таких випадках рекомендується проконсультуватися з експертом з лікування ВІЛ-інфекції, стійкої до ліків. Якщо резистентність до поточних препаратів у схемі АРТ не виявлена, і вважається, що неоптимальна прихильність сприяла нездатності досягти пригнічення вірусу, схема приймання один раз на добу була б особливо бажаною. Крім того, початковий режим можна продовжувати разом з інтенсивним консультуванням щодо прихильності.

Необхідно ретельно контролювати вірусологічну відповідь. Жінки, які не демонструють належної вірусологічної відповіді, потребують повторного панельного тесту на резистентність.

Загальний підхід до ВІЛ-інфікованих, які не змогли досягти пригнічення вірусу за допомогою АРТ, детально обговорюється в іншому місці.

Проходили лікування, але наразі не отримували АРТ — важливо отримати історію всіх попередніх контактів з антиретровірусними препаратами та результати попереднього тестування на резистентність (якщо проводилося раніше) у жінок, які в минулому проходили антиретровірусну терапію (АРТ). Ми розпочинаємо схему АРТ на основі анамнезу антиретровірусної терапії, поки очікуємо результатів тестування на стійкість до ліків, щоб максимізувати час приймання АРТ під час вагітності та зменшити ризик перинатальної передачі ВІЛ. Коли будуть отримані результати тестування на стійкість до ліків, режим можна буде змінити за потреби. У таких випадках препарати, які не вважаються кращими антиретровірусними засобами під час вагітності, можуть бути виправданими через документально підтверджену або передбачувану резистентність до препарату.

Необхідно ретельно контролювати вірусологічну відповідь. Жінки, які не демонструють належної вірусологічної відповіді, потребують повторного панелі тесту на резистентність і мають пройти ретельну оцінку прихильності. Якщо прихильність здається достатньою, їм також слід проконсультуватися з клініцистом, який має досвід боротьби зі стійкістю до антиретровірусних препаратів. Рекомендована терапія наступної лінії буде відрізнятися залежно від попереднього контакту пацієнта та профілю резистентності до ліків.

Виявлена ​​вірусемія на пізніх термінах вагітності — Жінки з високим вірусним навантаженням, які звертаються та/або починають АРТ на пізніх термінах вагітності (наприклад, після 28 тижнів), можуть мати підвищений ризик вертикальної передачі, якщо пригнічення вірусу не може бути досягнуто до моменту пологів. Жінкам, які раніше не отримували АРТ і звертаються до лікаря на пізніх термінах вагітності, ми рекомендуємо розпочати АРТ на основі інгібіторів інтегрази. Жінкам, які мають виявлену вірусемію на пізніх термінах вагітності під час АРТ, яка не містить інгібітор інтегрази, ми пропонуємо скоригувати схему до такої, яка містить інгібітор інтегрази, якщо це дозволяють історія лікування та тестування резистентності до препаратів. Застосування інгібіторів інтегрази (наприклад, долутегравір, ралтегравіру) може швидше знизити вірусне навантаження та тим самим знизити ризик передачі. Оскільки ралтегравір вимагає дозування двічі на день і має нижчий поріг резистентності, ми віддаємо перевагу схемі на основі долутегравіру в цій ситуації. Початок лікування не слід відкладати в очікуванні результатів тестування на стійкість до лікарських засобів. Вагітній жінці з вірусемією на пізніх термінах вагітності з новим ВІЛ, яка інфікувалася під час попередньої профілактики каботегравіром, зазвичай рекомендується АРТ на основі дарунавіру, посилена ритонавіром, доки не буде підтверджено, що резистентності до інтегрази немає; однак, враховуючи прояв вірусемії на пізніх термінах вагітності та більш швидке зниження вірусного навантаження за допомогою інтегрази, ніж препаратів-інгібіторів протеази, можна також розглянути початок АРТ на основі долутегравіру за результатами тестування на резистентність.

У рандомізованому дослідженні (DolPHIN-1), яке включало 60 жінок з Уганди та Південної Африки, які раніше не отримували АРТ, які звернулися до третього триместру вагітності, початок АРТ, що містить долутегравір, призвів до швидшого пригнічення вірусу порівняно з АРТ, що містить ефавіренз (медіана час до <50 копій/мл 32 проти 72 днів). У подібному, але більшому дослідженні (DolPHIN-2), яке включало 268 вагітних жінок з ВІЛ, пригнічення вірусу під час пологів було вищим при долутегравірі , ніж при ефавірензі (у 74 проти 43 відсотків жінок). Подібним чином, у дослідженні за участю 408 вагітних жінок, початок АРТ на основі ралтегравіру після 20 тижнів вагітності призвело до скорочення медіани часу до вірусного навантаження <200 копій/мл (8 проти 15 днів) і вищого рівня вірусної супресії під час пологів (92 проти 64 відсотків) порівняно з АРТ на основі ефавірензу.

Ведення під час пологів жінок із виявленою вірусемією на пізніх термінах вагітності та ведення їхніх немовлят обговорюється в інших місцях.

АЛЬТЕРНАТИВНІ НЕПЕРЕВАЖЕНІ АНТИРЕТРОВІРУСНІ ЗАСОБИ

Альтернативні агенти — Альтернативні агенти включають ті, які мають доведену вірусологічну ефективність або були добре вивчені під час вагітності, але в інших випадках мають певні недоліки:

• Біктегравір – накопичуються дані щодо ефективності та безпеки біктегравіру, який використовується разом із подвійним нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази (НІЗТ) під час вагітності. Попри те, що рівні ліків знижуються протягом третього триместру, вони залишаються вищими за максимально ефективну концентрацію протягом всієї вагітності та, як вважають, залишаються ефективними для пригнічення вірусного навантаження. Переваги біктегравіру включають його високий бар’єр резистентності та одноразове дозування.
• Ралтегравір – пов’язаний зі швидким зниженням вірусного навантаження, але його слід застосовувати двічі на день під час вагітності (доза один раз на добу не рекомендована під час вагітності) і має менший бар’єр резистентності, ніж долутегравір. Крім того, він не є кращим для жінок з гострою ВІЛ-інфекцією під час вагітності.Дані щодо інгібітору інтегрази ралтегравіру під час вагітності обмежені, але все більше і загалом обнадійливі. Ралтегравір із подвійною основою НІЗТ є привабливим варіантом для використання під час вагітності, якщо лікарська взаємодія чи токсичність перешкоджають використанню бажаних агентів. Крім того, оскільки він може швидко зменшити вірусне навантаження, ралтегравір використовувався в кількох звітах про випадки жінок, які поступили на пізніх термінах вагітності.
• Атазанавір, підсилений ритонавіром. Атазанавір є ефективним препаратом АРТ для використання з подвійною основою НІЗТ під час вагітності, але має деякі недоліки. Враховуючи фармакокінетичні зміни під час вагітності, підвищення дози протягом другого та третього триместрів може бути виправданим для деяких жінок, наприклад вагітних жінок, які вже проходили лікування, або тих, хто одночасно приймає тенофовір. Атазанавір плюс ритонавір застосовують один раз на день, що мінімізує проблеми з прихильністю; однак це може спричинити безсимптомну непряму гіпербілірубінемію матері. При застосуванні цієї схеми також можуть спостерігатися побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, але оскільки немає потреби у збільшенні дози в першому триместрі, цей режим може бути кращим для жінок із нудотою та блюванням на ранніх термінах вагітності. Атазанавір плюс ритонавір не слід застосовувати пацієнтам, які потребують терапії інгібіторами протонної помпи.
• Пероральний рилпівірин – це альтернативний ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази (ННІЗТ) для використання з подвійною основою НІЗТ під час вагітності, хоча дані про вагітність залишаються відносно обмеженими. Його перевага полягає в тому, що він включений у комбіновану схему приймання однієї таблетки один раз на добу з тенофовіром та емтрицитабіном . Рилпівірин не слід застосовувати особам із початковим рівнем вірусного навантаження ВІЛ >100 000 копій/мл або кількістю клітин CD4 <200 клітин/мкл.
• Зидовудин-ламівудин – попри великий досвід і дані випробувань, які демонструють його безпеку під час вагітності та ефективність у зниженні ризику вертикальної передачі ВІЛ, ця комбінація є альтернативою подвійного основного препарату НІЗТ через супутні побічні ефекти (наприклад, анемія, головний біль) і потреба в дозуванні двічі на день. Деякі, але не всі дослідження свідчать про підвищений ризик вроджених вад серця при застосуванні зидовудину, і клінічне значення цього неясно, оскільки багато з повідомлених вад були дефектами міжшлуночкової перегородки, виявленими за допомогою ультразвукового дослідження плода, які можуть зазнати спонтанного закриття постнатально у багатьох дітей.
• Ефавіренц – це альтернативний прийом ННІЗТ один раз на добу для використання з подвійною системою приймання НІЗТ. До недоліків препарату відноситься ризик загострення психічних розладів і симптомів центральної нервової системи. Ризик симптомів центральної нервової системи може відволікти від його використання жінками з такими симптомами в анамнезі. Він також має значні лікарські взаємодії з метадоном, що може вимагати зміни дозування метадону, якщо пацієнтка починає приймання ефавірензу під час вагітності. Хоча початкове занепокоєння щодо потенційного ризику ураження центральної нервової системи при застосуванні ефавірензу було накопичено достатньо обнадійливих даних щодо експозиції ефавіренцу в першому триместрі, тому рекомендації груп експертів не обмежують використання ефавіренцу під час вагітності. Це може бути корисним засобом для жінок, які хочуть приймати одну таблетку один раз на день і не можуть приймати інгібітор інтегрази.

Засоби з недостатніми даними — в арсеналі ВІЛ є багато ліків, які не були добре оцінені у вагітних пацієнток. Іноді ці засоби можуть знадобитися, якщо пацієнтка інфікована стійким до ліків вірусом або має інші причини, які перешкоджають використанню препаратів з більшою кількістю даних під час вагітності. У таких випадках використання агентів з меншими даними під час вагітності може бути виправданим з міркувань здоров’я матері. Жінки, які завагітніли на таких схемах і мають вірусологічну супресію, повинні продовжувати цю схему під час вагітності. Ризики та переваги такого підходу необхідно донести до пацієнта.

Засоби, щодо яких є мінімальні дані щодо застосування під час вагітності, включають доравірин, ібалізумаб і фостемсавір. Як зазначалося, жінки, які мають вірусологічну супресію на схемах із застосуванням цих препаратів і завагітніли, можуть продовжувати лікування під час вагітності з ретельним вірусологічним моніторингом.

Не рекомендовано — наведені нижче схеми не рекомендовані як початковий АРТ під час вагітності. Проте, якщо на момент зачаття пацієнтка вже має вірусну супресію та добре почувається на одній із цих схем АРТ, доцільно продовжувати схему з ретельним моніторингом (кожні один-два місяці) вірусного навантаження.

Схеми, що містять кобіцистат (наприклад, елвітегравір-кобіцистат, дарунавір-кобіцистат і атазанавір-кобіцистат), не були детально оцінені під час вагітності, але їх не рекомендується починати під час вагітності через нові дані, які свідчать про зниження рівня препарату протягом третього триместру вагітності, з асоційованим ризиком втрати вірусологічної супресі. Жінки, які завагітніли під час супресії на схемі, що містить кобіцистат, можуть продовжувати приймати його, але під час вагітності слід частіше (кожні один-два місяці) перевіряти рівень вірусного навантаження в плазмі.

Схеми з двох препаратів (наприклад, долутегравір-ламівудин) не рекомендуються для початку під час вагітності. Ті, хто завагітніли під час супресії на схемі з двома препаратами, можуть продовжувати приймати його, але під час вагітності слід частіше (кожні один-два місяці) перевіряти рівень вірусного навантаження в плазмі.

Ін’єкційні каботегравір і рилпівірін не рекомендуються для використання під час вагітності через недостатню кількість даних. У тих, у кого на момент зачаття спостерігається пригнічення вірусу на ін’єкційній схемі, ми обговорюємо з пацієнткою обмежені дані про безпеку та тривалий період напіврозпаду схеми та спільно приймаємо рішення щодо того, продовжувати ін’єкційну схему чи переходити на бажаний пероральний режим протягом решти вагітності. Довгий період напіввиведення каботегравіру/рилпівірину тривалої дії ін’єкційних препаратів означає, що навіть якщо режим припинено під час вагітності, плід продовжує вплив препарату протягом усієї вагітності.

Існує великий досвід застосування лопінавіру-ритонавіру під час вагітності, але через необхідність приймання препарату двічі на день під час вагітності та побічні ефекти його не рекомендується використовувати під час вагітності, за винятком особливих обставин. Жінки, які завагітніли під час повністю супресивної терапії, яка містить лопінавір-ритонавір, можуть продовжувати приймати його.

Інші препарати, які не рекомендуються (за винятком особливих обставин) через вкрай обмежені або відсутні дані щодо вагітності, включають етравірин, маравірок, енфувіртид і ленакапавір.

РЕЗЮМЕ ТА РЕКОМЕНДАЦІЇ

• Вступ − У Сполучених Штатах і Європі ризик передачі ВІЛ від вагітної матері до немовляти знизився до історично низького рівня завдяки використанню антиретровірусних препаратів. Комбіноване використання антиретровірусної профілактики до пологів, під час пологів і для немовлят максимально збільшує доконтактну та постконтактну профілактику для зниження ризику зараження ВІЛ.
• Обґрунтування АРТ у матері – Повністю супресивна антиретровірусна терапія (АРТ) для вагітних жінок має дві окремі, але пов’язані цілі: зменшення вертикальної передачі та лікування ВІЛ-інфекції у матері. Усі вагітні жінки з ВІЛ повинні отримувати комбіновану АРТ, незалежно від кількості клітин CD4 або вірусного навантаження ВІЛ у плазмі.
• Коли розпочинати АРТ? Для вагітних жінок, які раніше не отримували лікування, ми рекомендуємо негайний початок АРТ незалежно від терміну вагітності (ступінь 1B). Більш ранній початок антиретровірусної терапії пов’язаний зі збільшенням вірогідності пригнічення вірусу до моменту пологів і, таким чином, зниженням ризику передачі інфекції плоду.
• Загальні принципи вибору схеми АРТ − Основною метою є вибір схеми, яка є активною проти вірусу пацієнта на основі профілю резистентності. У межах цього обмеження ми зазвичай віддаємо перевагу препаратам із задокументованою історією безпеки під час вагітності. Іншими факторами, які впливають на вибір схеми, є такі фактори пацієнта, як потенціал прихильності, переносимість, інші супутні захворювання, попередній прийом антиретровірусних препаратів та фармакокінетичні дані під час вагітності.
• Бажана схема АРТ для тих, хто раніше не лікувався − Вагітна жінка, яка раніше не отримувала лікування, повинна розпочинати лікування за схемою, яка складається з подвійного нуклеозидного інгібітора зворотної транскриптази (НІЗТ) з долутегравіром або дарунавіром, посиленим ритонавіром, як третій препарат.
• Загалом ми пропонуємо тенофовір алафенамід з емтрицитабіном як основу НІЗТ і долутегравір як третій препарат (ступінь 2C). Дарунавір, підсилений ритонавіром, є третім препаратом, якому віддається перевага лише у пацієнтів, які раніше отримували доконтактну профілактику на основі каботегравіру.
• Ламівудин є розумною альтернативою емтрицитабіну, хоча він не доступний у вигляді однієї таблетки разом із тенофовіру алафенамідом. Тенофовіру дизопроксилу фумарат є розумною альтернативою тенофовіру алафенаміду, якщо є побоювання щодо надмірного збільшення ваги під час вагітності або якщо тенофовіру алафенамід недоступний.
• Окремі препарати слід вибирати з тих, яким надають перевагу під час вагітності через їх значне клінічне застосування та доведену ефективність під час вагітності. АРТ слід починати після отримання тесту на резистентність в очікуванні результатів і може бути скоригована після отримання результатів профілю резистентності вірусу, якщо це можливо.

Підхід до тих, хто приймає АРТ із вірусною супресією − Жінки з досвідом лікування, які переносять вірусологічно супресивну схему АРТ, яку вони добре переносять, зазвичай можуть продовжувати цю схему, коли завагітніють, навіть якщо окремі препарати не є кращими під час вагітності. Однак існують додаткові міркування щодо певних схем:

• Ми пропонуємо, щоб пацієнтки, які завагітніли під час приймання долутегравіру, не припиняли терапію (ступінь 2C), оскільки накопичені дані показують, що долутегравір не пов’язаний із підвищеним ризиком дефектів нервової трубки порівняно зі схемами лікування без долутегравіру.
• Для пацієнток, які завагітніли під час вірусологічної супресії на схемі, що містить кобіцистат (наприклад, елвітегравір-кобіцистат або дарунавір-кобіцистат), ми пропонуємо продовжувати схему з частим моніторингом рівня вірусу протягом усієї вагітності (ступінь 2C). Якщо відбувається втрата вірусологічного контролю, ми переходимо до більш потужної схеми. Альтернативою є перехід на інший режим на час вагітності. Занепокоєння викликає можливий низький рівень препарату та потенціал вірусологічної невдачі під час вагітності.

• Підхід до тих, хто не приймає АРТ, або тих, хто не має вірусної супресії − У вагітних жінок, які вже проходили лікування, які або не отримують антиретровірусну схему, або отримують неефективну схему, вибір антиретровірусної терапії головним чином керуватиметься історією попереднього впливу антиретровірусних препаратів та результатами попереднє та поточне тестування опору. У таких випадках може бути виправданим використання засобів, які не бажані під час вагітності.
• Підхід до тих, хто звернувся на пізніх термінах вагітності − Для жінок, які раніше не отримували АРТ і які вперше звернулися на пізніх термінах вагітності (наприклад, після 28 тижнів вагітності), ми рекомендуємо схему лікування, що містить інгібітор інтегрази (ступінь 1B). Ці агенти можуть призвести до швидкого зниження вірусного навантаження та, як наслідок, придушення вірусу, в ідеалі до моменту пологів. Якщо пацієнтка приймала доконтактну профілактику, що містить каботегравір, на момент виявлення вагітності, підсилена схема, що містить дарунавір, також є розумним варіантом.