Ліпопротеїни, інгібітори інтерлейкіну-6 та атеросклеротичні серцево-судинні захворювання: чи існує зв’язок?

Підвищений рівень ліпопротеїну (a) [Lp(a)] є найпоширенішим спадковим розладом ліпідів, пов’язаним з атеросклеротичним серцево-судинним захворюванням (АССЗ). Lp(a) — це частинка ліпопротеїну низької щільності (ЛПНЩ), в якій аполіпопротеїн B (ApoB) ковалентно зв’язаний з apo(a), білком, схожим на плазміноген. Генотим Lp(a) успадковується за аутосомно-домінантним типом і в основному залежить від одного гена, гена LPA, розташованого в хромосомі 6q23. Рівні Lp(a) подвоюються протягом першого року життя, оскільки ген apo(a) досягає повної експресії між першим і другим роком життя. Крім того, на рівні Lp(a) мінімально впливають дієта, фізична активність та інші фактори навколишнього середовища. Навпаки, рівень Lp(a) може змінюватись в умовах стресу, таких як інфекції та сепсис, а також хронічних запальних захворювань, включаючи ревматоїдний артрит (РА), системний червоний вовчак (СЧВ) і псоріаз. Традиційно поріг для підвищених рівнів Lp(a) встановлюється на рівні >30 мг/дл (>75 нмоль/л), причому майже 20% загального населення мають Lp(a) > 50 мг/дл (>125 нмоль/л). Слід зазначити, що вимірювання Lp(a) залишається складним, головним чином через варіабельність повторів Крінгла IV і структуру апо(a). Хоча клінічні аналізи, що ідентифікують унікальний неповторюваний епітоп в apo(a), розпізнають кожну частинку Lp(a) один раз і звітують про рівні як нмоль/л, були б ідеальними, більшість аналізів включають поліклональні антитіла, що розпізнають різні епітопи, і, таким чином, потенційно недооцінюють або переоцінюють рівні Lp(a) залежно від наявності малих або великих ізоформ відповідно. Численні експериментальні, обсерваційні та генетичні дослідження показали лінійний зв’язок між рівнями Lp(a) та розвитком АССЗ, а також серцевою недостатністю та кальцинозним стенозом аортального клапана. Цікаво, що існує дискусія щодо того, чи є цей підвищений ризик АССЗ стійким лише в осіб із залишковим ризиком запалення, на що вказує наявність підвищеного рівня високочутливого С-реактивного білка (hsCRP >2 мг/л).

В даний час не існує затвердженого методу медикаментозного зниження Lp(a). Статини мають тенденцію підвищувати рівень Lp(a) на 10%, тоді як інгібітори пропротеїнконвертази субтилізин/кексин типу 9 (PCSK9) асоціюються зі зниженням на 20–30%. Останнім часом нові методи лікування показали багатообіцяючі результати. Зокрема, антисмислові олігонуклеотиди (ASO) і малі інтерферуючі РНК (siRNA), що інгібують синтез апо(а) в печінці, знижують рівень Lp(a) більш ніж на 90%, і наразі їні ефекти вивчають у дослідженнях серцево-судинних результатів.

Моноклональні антитіла, спрямовані проти IL-6 або його рецептора [IL-6(R)i], які широко використовуються при РА та інших аутоімунних захворюваннях, також показали потенційний Lp(a)-знижуючий ефект. Слід зазначити, що в літературі вказано на проатерогенну роль IL-6 при АССЗ, і, таким чином, роль інгібування IL-6 у профілактиці серцево-судинних захворювань вивчається рандомізованими контрольованими дослідженнями (РКД).

Ліпопротеїни і запалення

Ліпопротеїни та вісь інтерлейкіну-6 при запаленні

Lp(a)-індукований атеросклероз і процеси утворення пінистих клітин, проліферація гладких м’язових волокон і утворення бляшок в основному пояснюються високим вмістом окислених фосфоліпідів (OxPL) у частинці Lp(a), які посилюють запалення артеріальної стінки через активуючи циркулюючі моноцити та ендотеліальні клітини, і менше до вмісту атерогенних ліпідів, який значно нижчий, ніж у ЛПНЩ. Lp(a) був додатково пов’язаний із системним запаленням, включаючи вісь IL-6.

IL-6 є гормоноподібним цитокіном, який бере участь у вродженому та адаптованому імунітеті та виявляє як про-, так і протизапальні властивості. IL-6 виробляється в основному Т-клітинами, а також моноцитами, фібробластами та ендотеліальними клітинами, зазвичай у місцях запалення. Окрім запалення, IL-6 відіграє метаболічну роль, включаючи регуляцію метаболізму ліпідів та інсулінорезистентності. IL-6 зв’язується або з розчинними, або з мембранними рецепторами, а також з глікопротеїном 130 (gp130) для створення гексамерного комплексу. Після активації рецептора внутрішньоклітинна передача сигналів ініціюється через янус-кіназу, а також шлях перетворювача сигналу та активатора транскрипції (JAK-STAT), що зрештою призводить до транскрипції цільового гена. Це викликає як локальне, так і системне запалення, наслідками якого є дисрегуляція балансу між регуляторними та ефекторними Т- і В-клітинами, а також утворення імуноглобуліну та білка гострої фази.

Ген Lp(a) має кілька елементів відповіді на IL-6; алелі c.-46 до c.-40 є найважливішими, пов’язаними із підвищенням регуляції апо(а) у присутності IL-6. Таким чином, в середовищі IL-6, apo(a) і згодом Lp(a) можуть діяти як реагенти гострої фази. З іншого боку, опосередкована IL-6 індукція апо(а) і Lp(a) може бути скасована іншими цитокінами, а саме трансформуючим фактором росту β1 і фактором некрозу пухлини (TNF-a), які також збільшуються під час запальних реакцій. Ці докази підкреслюють складну природу регуляції Lp(a), яка підтримується протилежними діями стимулюючих і інгібуючих цитокінів. Слід зазначити, що такі запальні стани, як РА, СЧВ, хвороба Крона, а також коронавірусна хвороба 2019 (COVID-19), асоціюються з підвищеним рівнем Lp(a).

Вісь інтерлейкіну-6 і атеросклероз

Хронічне запалення та ризик АССЗ пов’язані в основному через вісь інфламмасоми NLRP3 — IL-1 — IL-6.

Інфламмасома NLRP3 — це мультимерний цитозольний білковий комплекс, який збирається за допомогою асоційованих з патогеном молекулярних структур (PAMP) і DAMP, які активують цитоплазматичний рецептор NLRP3. У контексті атеросклерозу особлива увага приділяється факторам, які включають ЛПНЩ, кристали холестерину, кристали пірофосфату кальцію, кристали сечової кислоти, глюкозу, порушення кровотоку та гіпоксію. Інфламмасома NLRP3 також активується позаклітинними пастками нейтрофілів (NET), які є проатеросклеротичними, цитотоксичними, ядерними, сітчастими утвореннями хроматину, що вивільняються позаклітинно. Під час процесу піроптозу інфламмасома NLRP3 виробляє IL-1b та IL-18, які є потужними медіаторами системного запалення. IL-1b спочатку виробляється як про-IL-1b, і після активації інфламмасоми NLRP3 він розщеплюється до своєї активної форми каспазою-1. IL-1b має аутокринні, паракринні та ендокринні ефекти та бере участь у патогенезі автозапальних захворювань, подагри, діабету, атеросклерозу та нейродегенеративних захворювань. IL-1b індукує власну продукцію разом із IL-6 16, 41 . IL-6 також може бути індукований іншими факторами, такими як TNF, toll-подібні рецептори, простагландини, адипокіни та стрес. Під час гострого запалення IL-6 сприяє синтезу в печінці різних білків гострої фази, таких як фібриноген, інгібітор активатора плазміногену-1 (PAI-1), сироватковий амілоїд A (SAA) і CRP, які беруть участь в імунних відповідях господаря, а також у тромбоутворенні. Слід зазначити, що опосередковане IL-6 підвищення ризику атеросклерозу було відмічено у пацієнтів з COVID-19. Постійно підвищені рівні IL-6 призводять до переходу до хронічного запалення та, згодом, до пошкодження тканин. Вплив на серцево-судинну систему включає ендотеліальну дисфункцію, жорсткість артерій, дисфункцію мікросудинного кровотоку та атеросклероз. Прикладом стійкого системного запалення, де IL-6 відіграє ключову роль, є РА. РА є найпоширенішим аутоімунним захворюванням, пов’язаним із прискореним атеросклерозом, і, фактично, цей ефект виникає навіть за відсутності класичних серцево-судинних факторів ризику.

У цьому контексті були розроблені терапевтичні стратегії, спрямовані на вищестоящі молекули цієї осі, і в першу чергу на IL-6 та IL-1b.

Дослідження результатів серцево-судинних захворювань із протизапальними препаратами, спрямованими на інфламмасому NPLR3 та шлях IL-1b/IL-6

Нещодавно кілька РКД оцінювали вплив інгібіторів шляху запалення NPLR3 — IL-1b — IL-6 на атеросклероз. Першим РКД, яке надає надійні докази гіпотези про запалення, було дослідження CANTOS. Це дослідження для підтвердження концепції показало, що застосування найвищої дози (300 мг) канакінумабу, моноклонального антитіла проти IL-1b, на додаток до гіполіпідемічної терапії було пов’язане зі зниженням частоти великих серцево-судинних наслідків на 15% у пацієнтів із встановленим АССЗ та підвищеним hsCRP. Проте канакінумаб асоціювався з більшою частотою летальних інфекцій порівняно з плацебо. Наступним великим дослідженням, яке надає докази зв’язку між запаленням і АССЗ, було дослідження зменшення серцево-судинного запалення (CIRT). Низькі дози метотрексату (15–20 мг на тиждень) не знижували рівні інтерлейкіну-1β, інтерлейкіну-6 або СРБ і не асоціювалися зі зменшенням серцево-судинних подій порівняно з плацебо. З іншого боку, дослідження Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT) оцінювало ефективність низьких доз колхіцину (0,5 мг 1 раз на день), інгібітора запалення NLRP3, щодо зниження великих серцево-судинних наслідків після інфаркту міокарда (ІМ). Застосування колхіцину протягом 30 днів після ІМ знижувало великих серцево-судинних наслідків, і цей висновок згодом було підтверджено в осіб із хронічною хворобою коронарних артерій у дослідженні LoDoCo2.

Той факт, що кардіопротекторний ефект канакінумабу, як продемонстровано CANTOS, був значною мірою опосередкований інгібуванням IL-6, вказує на потенційну атеропротекторну роль IL-6(R)i у пацієнтів з АССЗ. Зокрема, піданаліз CANTOS показав, що ризик запального процесу, який визначається високими рівнями hsCRP та IL-6, був вищим у пацієнтів із ХХН, ніж у пацієнтів із нормальною функцією нирок.

Цікаво, що нещодавній мета-аналіз із 26 РКД, у якому порівнювали протизапальну терапію з плацебо у пацієнтів із встановленим АССЗ або з високим серцево-судинним ризиком, показав, що протизапальне лікування, особливо те, що спрямоване на шлях IL-6, може служити багатообіцяючою стратегією лікування для зменшення ризику інфаркту міокарда.

Клінічні значення інгібіторів інтерлейкіну-6 у лікуванні ліпопротеїну (а)

Lp(a) є незалежним, причинним і вимірним фактором ризику АССЗ. Поточні дослідження досліджують серцево-судинну ефективність нових методів лікування, які пригнічують синтез апо(а) і знижують Lp(a) на понад 90%. За відсутності схваленого методу медикаментозного зниження Lp(a) поточні рекомендації рекомендують ранню інтенсивну модифікацію факторів ризику у пацієнтів з підвищеним рівнем Lp(a). Іншим підходом до зниження ризику АССЗ, пов’язаного з Lp(a), може бути інгібування шляху IL-6, що може не тільки помірно знизити рівень Lp(a), але й значною мірою пом’якшує супутній запальний ефект.

Перспективи

Хоча вплив IL-6(R)i на рівні Lp(a) не схожий на вплив ASO або siRNA, подвійний вплив першого як на запалення, так і на синтез апо(a) може виявитися рівним або навіть більшим. коли йдеться про результати ССЗ. Подібна гіпотеза була підтверджена зі статинами в дослідженні «Обґрунтування використання статинів у профілактиці: випробування втручання, що оцінює розувастатин» (JUPITER). Після залучення 17 802 очевидно здорових чоловіків і жінок із холестерином ЛПНЩ <130 мг/дл і hsCRP ≥2,0 мг/л JUPITER показало, що лікування розувастатином 20 мг 1 раз на день було пов’язане зі значним зниженням великих серцево-судинних наслідків порівняно з плацебо. Цікаво, що цей ефект був сильнішим у осіб, які досягли найбільшого зниження холестерину ЛПНЩ (<70 мг/дл) і hsCRP.

Висновки

Хоча рівень Lp(a) здебільшого генетично детермінований, він може підвищуватися при гострих і хронічних запальних станах. Докази, отримані в результаті обсерваційних досліджень і РКД, показали, що лікування IL-6(R)i знижує рівень Lp(a). Згідно з експериментальними даними, це можна пояснити пригніченням IL-6, який сприяє виробленню апо(а). Це знаменує нову еру в профілактиці АССЗ, яка зосереджена на запальному шляху атеросклерозу.

ДЖЕРЕЛО: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/

Також рекомендуємо для ознайомлення:

1. Запис семінару «Практичні аспекти. Призначення антикоагулянтної терапії у пацієнта із фібриляцією передсердь на прикладі клінічного випадку».
2. Запис семінару «Кардіологічні аспекти у загальній торакальній хірургії».
3. Запис семінару «Особливості дебюту та перебігу неспецифічного аортоартеріїту. Клінічна практика».
4. Запис семінару «Артеріальні гіпертензії ендокринного генезу».
5. Запис семінару «Цукровий діабет, дисліпідемія і серцево-судинні ускладнення: шляхи вирішення проблеми».
6. Запис семінару «Що потрібно знати про предіабет сімейному лікарю».
7. Запис семінару «Предіабет: лікувати чи ні?».
8. Запис семінару «Відновлення судомоторної функції в пацієнта з ЦД 1 типу на прикладі клінічного випадку».