Космічна хвороба нирок: інтегроване паномічне, фізіологічне та морфологічне дослідження дисфункції нирок, спричиненої космічним польотом

Місії в далекий космос в сучасному світі майже рутинні. Проте наслідки для здоров’я від впливу мікрогравітації та галактичного космічного випромінювання (GCR) протягом багаторічних місій на незамінні вісцеральні органи, такі як нирки, в основному не вивчені. Вчені виконали біомолекулярний (епігеномний, транскриптомний, протеомний, епіпротеомний, метаболомний, метагеномний), клінічний хімічний (електроліти, ендокринологія, біохімія) та морфометричний (гістологія, 3D-зображення, мікроРНК-ISH, вага тканин) аналізи, використовуючи зразки та набори даних, доступні з 11 космічних польотів мишей та 5 людей, 1 імітація мікрогравітації щура та 4 імітації GCR миші. Було виявлено, що космічний політ викликає: 1) дефосфорилювання ниркового транспортера, що може вказувати на те, що підвищений ризик нефролітіазу серед астронавтів є частково первинним нирковим феноменом, а не лише вторинним наслідком втрати кісткової маси; 2) ремоделювання нефрону, що призводить до розширення дистального розміру звивистих канальців, але втрати загальної щільності канальців; 3) пошкодження та дисфункція нирок під час впливу дози, еквівалентної симульованому ГКЛ на Марсі, туди й назад.

Нирки відіграють важливу роль у регуляції артеріального тиску, контролюючи як систему ренін/ангіотензин/альдостерон (РААС), так і реабсорбцію хлориду натрію та води з сечі. В умовах мікрогравітації цефаладний перерозподіл об’єму крові з супутнім зниженням градієнта тиску має зменшити перфузію нирок. Своєю чергою, нижчий перфузійний тиск у нирковій артерії повинен призвести до більшого вивільнення реніну та активації РААС. Проте дослідження показують помітне зменшення діурезу та натрійурезу в просторі з РААС і підвищенням антидіуретичного гормону (АДГ) через невідомі механізми. Ці незрозумілі ефекти, чи то опосередковані вони через відомі гомеостатичні механізми, чи більш теоретичні, такі як тенсегріті, мають відношення до утворення каменів у нирках (тобто нефролітіазу). Астронавти мають надзвичайно високий рівень утворення каменів у нирках: в астронавтів через 1 рік після польоту рівень захворюваності у 2–7 разів перевищує оцінку перед польотом, а ризик під час польоту знову вдвічі вищий. Це має важливе значення для місії, один радянський епізод каменів у нирках під час польоту ледь не спричинив припинення місії через серйозні симптоми, але його полегшив спонтанний проходження каменю космонавтом безпосередньо перед терміновим виходом з орбіти. Було продемонстровано, що пов’язані з космічним польотом зміни в біохімії сечі сприяють утворенню каменів у нирках. Мікрогравітація може мати прямий вплив на кристалізацію та зародження новонароджених каменів у нирках, але це затьмарюється чистими біохімічними змінами сечі, які історично приписують демінералізації кісток, спричиненій мікрогравітацією, яка спостерігається під час космічного польоту.

На додаток до добре вивченого екологічного стресора мікрогравітації, місії в глибокому космосі за межами захисту геомагнітосфери (пояси Ван Аллена) піддаються впливу космічного випромінювання. Космічне випромінювання включає як періодичні події (наприклад, події сонячних частинок або події сонячних протонів), причому найбільш енергійними є викиди корональної маси, а також сонячний вітер і галактичне космічне випромінювання (ГКЛ), причому ГКЛ має найзначніший вплив на здоров’я.

Вчені припустили, що біохімічні зміни в сечі, які спостерігаються під час космічного польоту, можуть відображати функціональні та морфологічні зміни, які можна виявити в нирках внаслідок мікрогравітації, можливо, через аномальну ниркову перфузію.

Крім того, припустили, що вплив GCR спричинить дисфункцію мітохондрій і, отже, проксимальних канальців, що призведе до пошкодження тканин і потенційно незворотної втрати функції нирок, на додаток до відомого мікро- та макросудинного пошкодження, спричиненого GCR.

Результат

Первинні зміни функції нирок підвищують ризик нефролітіазу, спричиненого космічним польотом

Проаналізували параметри сечі та плазми, що представляють інтерес для нефролітіазу, у 66 астронавтів, які перебували на Міжнародній космічній станції (МКС) до 180 днів. Значення аналізувалися за часом, зокрема до, під час і після польоту. Дані показали підвищену екскрецію метаболітів і електролітів із сечею, які вважаються факторами ризику нефролітіазу Під час космічного польоту спостерігалося менш значне збільшення виділення оксалатів, фосфатів і сечової кислоти з сечею, причому всі вони швидко зменшувалися після повернення з тимчасовою надмірною корекцією деяких параметрів. Цитрат сечі істотно не змінився і залишався в межах норми. Також спостерігалося зменшення об’єму сечі під час космічного польоту та підвищення осмолярності сечі.Електроліти в сечі (хлорид, натрій і калій) залишалися стабільними під час космічного польоту порівняно з показниками до польоту, за винятком магнію, який, хоча в межах норми, значно збільшився.

Незважаючи на те, що більшість змін метаболітів підтверджують появу пролітогенного профілю під час космічного польоту, вони не повністю пояснюють підвищений ризик нефролітіазу у астронавтів, припускаючи, що в основі цього явища можуть бути інші раніше невідомі механізми.

Щоб дослідити це, спочатку досліджували епіпротеомні дані ниркової тканини миші космічного польоту RR-10, щоб зробити висновок про функціональні зміни.

Вулканічна діаграма диференціально фосфорильованих амінокислотних залишків, виявлених у збагаченому фосфопептидом екстракті ниркового протеїну мишей RR-10, підданих космічному польоту (28 днів). Виділено регуляторні фосфозити в транспортерах і каналах, пов’язаних із товстим висхідним відділом петлі Генле та дистальним звивистим канальцем. Зелений колір вказує на статистично значуще збільшення фосфорилювання пептиду, пурпурний колір вказує на зменшення, а сірий колір означає відсутність суттєвих змін. Нескоригований двосторонній -Log 10 (скоригований P -значення) 1,3 вважався статистично значущим (позначено пунктирною лінією, що перетинає вісь x). Kir4.1 (KCNJ10 ); Kir5.1 (KCNJ16 ); NKCC2 (SLC12A1) ; NCC (SLC12A3 ); KCC4 (SLC12A7 ); pT, фосфо-треонін; pS, фосфо-серин. b Аналіз збагачення кінази-субстрату (KSEA) проводили за допомогою програми Robust Inference of Kinase Activity (RoKAI) v2.2.1 для прогнозування рівнів активності кінази та фосфатази з використанням фосфопротеоміки тканини нирок мишей RR-10, підданих космічному польоту (28 днів). Смужки синього кольору представляють знижену активність, а червоні — посилену активність. Скоригований P -значення <0,05 вважалося значущим. Дані є середнім значенням SEM. FDR 5% використовувався як порогове значення. N  = 10 біологічно незалежних тварин на групу (політ проти наземного контролю). 4257 односайтових фосфопептидів (Ser/Thr/Tyr) використовувалися як вихідні дані, 495 з яких були зіставлені з відомими кіназними/фосфатазними мішенями, які потім використовувалися для розрахунку відповідної прогнозованої кіназно/фосфатазної активності. Файли вхідних даних і результатів для цього можна знайти на OSD 466. c Репрезентативні конфокальні зображення зрізів нирок RR-10 під час космічного польоту (28 днів) [n  = 7 космічних польотів / n  = 10 наземних контрольних), пофарбованих анти-NCC pT44, антитіла pT48 і pT53 (зелений; pNCC) і загальне антитіло NCC (пурпурове; tNCC) для візуалізації залежної від фосфорилювання NCC активації (зелене та пурпурове перекриття відображатиметься білим); шкала 50 мкм.

Висновок:

Науковці проаналізували дані астронавтів з Міжнародної космічної станції, а також чотирьох учасників приватної космічної місії SpaceX Inspiration4. Вони виявили зміни як на рівні клітин, так і в білках, які в них відповідають за транспорт молекул. Виявилося, що під впливом космічних умов погіршувалася робота транспортерів металів, особливо кальцію та магнію, через що астронавти можуть втрачати великі їх концентрації з сечею.

Щобільше, моделювання космічних умов на мишах та пацюках показало, що вплив галактичного космічного випромінювання протягом 1,5-2,5 року може спричиняти незворотні зміни в нирках та викликати повну їх відмову. Усі ці відкриття підштовхують науковців до пошуку ефективних способів захисту нирок від згубного впливу космічних умов під час таких довгих місій, як потенційна подорож на Марс.

ДЖЕРЕЛО: https://www.nature.com/

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.