Сполука з броколі перешкодила утворенню тромбів у крові. Вона може згодитися для запобігання інсульту

У доклінічних дослідженнях було показано, що велика різноманітність дієтичних фітохімічних речовин покращує наслідки тромбозу та інсульту. Багато з цих сполук мають електрофільні функціональні властивості, які потенційно піддаються ковалентному приєднанню до сульфгідрильного бічного ланцюга залишків цистеїну в білках. Однак вплив таких ковалентних модифікацій на активність і функцію тромбоцитів залишається неясним. У цьому дослідженні досліджується незворотна взаємодія 23 електрофільних фітохімічних речовин з тромбоцитами, відкриваючи унікальну антитромбоцитарну селективність сульфорафану (SFN). SFN погіршує реакцію тромбоцитів на аденозиндифосфат (АДФ) і агоніст рецептора тромбоксану А2, не впливаючи на активацію тромбіну та пептиду, пов’язаного з колагеном. Це також істотно зменшує утворення тромбоцитарного тромбу в умовах артеріального кровотоку. Використовуючи алкін-інтегрований зонд, протеїн-дисульфід-ізомераза A6 (PDIA6) була ідентифікована як швидка кінетична відповідь на SFN. Дослідження механістичного профілювання виявили тонку модуляцію SFN активності PDIA6 і специфічності субстрату. У моделі електролітичного ушкодження тромбозу SFN посилив тромболітичну активність рекомбінантного тканинного активатора плазміногену (rtPA) без збільшення крововтрати. Наші результати служать каталізатором для подальших досліджень профілактичних і терапевтичних механізмів дієтичних антиагрегантів, спрямованих на посилення здатності rtPA, що руйнує тромби, наразі єдиного схваленого терапевтичного засобу для реканалізації інсульту, який має значні обмежена.

Сульфорафан, що міститься в хрестоцвітих овочах, таких як брокколі, забезпечує селективну незворотну антитромбоцитарну дію, поєднуючись із терапією судинної реканалізації без збільшення ризику кровотечі.

Тромбоцити є важливими клітинними компонентами крові, які регулюють гемостаз, запобігаючи втраті крові шляхом утворення стабільних тромбів у відповідь на пошкодження судин. Однак вони також відіграють важливу роль у тромбозі, викликаючи перебільшену тромботичну відповідь під впливом патологічних станів, включаючи розрив атеросклеротичної бляшки, порушений відтік рідини, і підвищена швидкість кровотоку. Патологічний тромбоз може перешкоджати кровотоку у венах, артеріях або менших судинах, перешкоджаючи доставці необхідних поживних речовин, таких як глюкоза та кисень, до критичних органів. Тромбоцитоопосередкований тромбоз лежить в основі розвитку багатьох серцево-судинних захворювань, включаючи ішемічний інсульт та інфаркт міокарда. У сукупності ці хвороби є основною причиною смерті та інвалідності в усьому світі, що робить їх величезним тягарем для систем охорони здоров’я та осіб, які доглядають за ними.

За останні три десятиліття було досягнуто значних успіхів у визначенні основних механізмів функції та активації тромбоцитів. Ці відкриття просунули розвиток антитромбоцитарної терапії. Проте схвалені на цей момент антитромботичні стратегії не дозволяють ефективно розрізняти гемостаз і тромбоз і пригнічують критичні функції тромбоцитів, важливі для гемостазу, наприклад, інгібування основного інтегрину тромбоцитів α IIb β 3, які можуть спричинити небезпечні для життя ускладнення кровотечі. Таким чином, краще розуміння унікальних сигнальних процесів, які відрізняють опосередкований тромбоцитами тромбоз і гемостаз, може сприяти розробці цільової антитромботичної терапії, яка не підвищує ризик кровотечі. Показано, що антитромботики, включаючи антиагреганти, покращують реперфузійну терапію при гострому коронарному синдромі, і тепер вони включені в стандартну схему лікування як доповнення до тромболітичної терапії;ефективність реканалізації/реперфузії судин тісно пов’язана з покращенням результатів лікування пацієнтів.Однак усі сучасні антитромбоцитарні препарати протипоказані для додаткової терапії тромболізису у пацієнтів з інсультом через високий ризик симптоматичного крововиливу в мозок, який є найбільш небезпечним ускладненням тромболітичної терапії.

Neurology Thursday повернулись! Перегляньте записи заходів, що завершились та не забудьте зареєструватись на ті, що ще будуть!

Велика різноманітність дієтичних фітохімічних речовин була ідентифікована як потенційна тромбопрофілактика, яка може покращити результати лікування та лікування інсульту. Ці сполуки також демонструють сприятливі профілі переносимості та безпеки в осіб з тромботичними розладами або порушеннями згортання крові. Багато дієтичних фітохімічних речовин, що містять α,β-ненасичений карбоніл, ізотіоціанат, та інші електрофільні функції були пов'язані з ковалентною модуляцією білків, що впливають на фактори транскрипції та інші механізми генної регуляції.

У цьому дослідженні нашою метою було охарактеризувати антитромбоцитарні фенотипи, пов’язані з ковалентною модифікацією білків харчовими фітохімічними речовинами. У рамках цієї роботи ми намагалися визначити цілі, на які найбільше впливає, а також висвітлити потенційні довгострокові наслідки, пов’язані з дієтичним споживанням цих сполук. Враховуючи обмежену здатність тромбоцитів ресинтезувати білки, очікується, що модифікації ковалентного білка матимуть більш глибокий вплив на (пато)фізіологію тромбоцитів порівняно з іншими типами клітин людини. У цьому звіті ми представляємо інтегрований фенотиповий і хімічний протеомічний підхід для вивчення поширеності ковалентних модифікацій, індукованих природними продуктами рослинного походження з α, β-ненасиченими, ізотіоціанатом і сумішшю електрофільних фрагментів.

Висновки

У цьому дослідженні ми об’єднали спрощений метод підготовки клітин із антитромбоцитарним фенотипуванням електрофільних фітохімічних речовин, щоб виявити раніше невідомі профілі селективності агоністів. Ці профілі пов’язані з впливом електрофільних модифікацій білків, спричинених цими фітохімічними речовинами, що відкриває нове розуміння способу їх дії. Зокрема, об’єднавши хіміопротеоміку, молекулярне моделювання та мас-спектрометричний аналіз, ми продемонстрували, що Сульфорафан (SFN) служить новим хемотипом для націлювання на PDIA6 у тромбоцитах, із картуванням сайтів ковалентної модифікації, що виявляє неперевершені рівні селективності ізоформ PDI. Завдяки копреципітації інтерактомів у поєднанні з біоінформаційним аналізом ми з’ясували вплив SFN на перевагу субстрату PDIA6, що узгоджується зі спостережуваними in vitro та in vivo антитромбоцитарними фенотипами. Важливо, що SFN продемонстрував важливі характеристики профілактичних засобів і зміг покращити ефективність rtPA у руйнуванні тромбів у моделі тромбозу електролітичного ураження in vivo. Ці результати дають нове уявлення про дослідження молекулярної фармакології ізотіоціанатів, що зустрічаються в природі, як нових антитромботичних засобів, особливо в поєднанні зі схваленими методами лікування. Наші висновки разом із попередніми звітами про роль SFN у придушенні нейрозапалення та окисного стресу дають поштовх для дослідження молекулярних механізмів, що лежать в основі дієтичних антитромбоцитів, з метою відкриття нових профілактичних і терапевтичних механізмів тромбозу та інсульту без значного ризику кровотечі.

ДЖЕРЕЛО: https://pubs.acs.org/