Загальногеномні асоціаційні дослідження тривалості короткого та тривалого сну

Сон є однією з найбільш збережених рис тваринного світу, що вказує на сильну еволюційну потребу. Це важлива та фундаментальна властивість нейронів і мереж мозку. Сон виникає в будь-якому організмі навіть із дуже простою нейрональною/гліальною мережею (наприклад, Кассіопея, C. elegans) і зберігається у суб’єктів, які пережили ураження в будь-якій області мозку. Однак багато молекулярних процесів, що лежать в основі сну, залишаються незрозумілими.

Рекомендуємо переглянути запис семінару «Ендокринні аспекти розладів сну і неспання».

Людський сон можна охарактеризувати за такими параметрами, як тривалість, час, ефективність і регулярність, кожен з яких іноді пов’язаний із несприятливими наслідками для здоров’я. Однак тривалість сну була найбільш широко вивчена та пов’язана з наслідками, включаючи ожиріння, серцево-судинні захворювання та смертність. Як надзвичайно довга, так і надзвичайно коротка тривалість сну були пов’язані з кількома психіатричними захворюваннями, включаючи великий депресивний розлад (ВДР), тривогу та психоз, хоча причинно-наслідковий зв’язок між тривалістю сну та цими розладами не встановлений.

Генетичні дослідження, зокрема загальногеномні асоційовані дослідження (GWAS), можуть допомогти з’ясувати деякі біологічні процеси, які лежать в основі мінливості сну в окремих людей, шляхом виявлення локусів ризику, пов’язаних із тривалістю сну вищою або нижчою за середню. Тривалість сну за власними оцінками є складною ознакою з генетичним компонентом, встановленим за допомогою досліджень близнюків і сімей, а також кількох GWAS. Нещодавнє дослідження GWAS серед 446 118 учасників Біобанку Сполученого Королівства європейського походження (EUR) ідентифікувало понад 70 незалежних генетичних локусів, пов’язаних зі звичайною тривалістю сну за власними оцінками (вимірюється як безперервна ознака, що повідомляється з кроком у годині), а також декілька, пов’язаних конкретно з надзвичайно довгою (дев'ять годин або більше) і короткою (шість годин або менше) тривалістю сну. Повідомлялося, що спадковість тривалості сну на основі SNP становить 9,8%. Це дослідження та кілька інших виявили загальні варіанти на генах VRK2 і PAX8 або поблизу них. VRK2 кодує білок серин/треонін кінази, який є важливим для багатьох шляхів передачі сигналу. Поліморфізм одного нуклеотиду (SNP) у цьому гені був пов’язаний із низкою психічних розладів, таких як шизофренія та депресія, а також епілепсія та деякі кардіометаболічні риси. PAX8 є фактором транскрипції, важливим для розвитку та функціонування щитовидної залози.

Біобанк Великобританії та Програма для мільйонів ветеранів (MVP) представляють два найбільших у світі біобанки, обидва містять генетичні дані та широкий спектр екологічної та медичної інформації. UK Biobank – це популяційне дослідження, яке включає понад 500 000 учасників із Великобританії. MVP — це військовий зразок США, який наразі залучив понад 825 000 ветеранів. Було проведено міжпопуляційний метааналіз короткої та тривалої тривалості сну, використовуючи результати GWAS від UK Biobank та MVP. Це дослідження мало на меті побудувати існуюче розуміння генетики тривалості сну та скористатися перевагами різноманітних популяцій, включених до Біобанку Великобританії та MVP, щоб розглянути локуси ризику в багатьох популяціях, а також регіони, що представляють інтерес для предків.

Питання про те, як покращити якість сну та оптимізувати тривалість сну, викликає постійний інтерес, оскільки світовий ринок засобів та технологій для сну перевищує 80 мільярдів доларів США на рік. Поряд із генетичним впливом на якість і тривалість сну може впливати широкий спектр демографічних, соціальних і екологічних факторів, зокрема соціально-економічний статус, стресові події в житті, особливості дому та сусідства, розклад роботи та школи, вживання ліків і психоактивних речовин, а також психічний розлад. і стан фізичного здоров'я. Дійсно, якість і тривалість сну можна вважати як фактором ризику, так і симптомом багатьох захворювань.

Велике дослідження GWAS тривалості сну за власними оцінками було проведено вперше серед різноманітної популяції. На додаток до реплікації асоціацій з багатьма генами, раніше пов’язаними з ознаками сну, як у дослідженнях зі зразками, що перекриваються, так і в повністю незалежних когортах, аналізи розширюють попереднє розуміння генетичної архітектури сну шляхом ідентифікації численних нових локусів ризику короткої тривалості сну та один новий локус для тривалого сну. Було ідентифіковано цікаві гени в EUR, AFR та міжпопуляційному аналізі. Отримані висновки доповнюють існуючі знання про генетичну основу тривалості сну, а також висвітлюють принаймні один специфічний локус походження та спільний генетичний ризик із різними когнітивними, нейропсихіатричними та метаболічними ознаками.

Дослідники провели міжпопуляційний метааналіз, включаючи всі когорти EUR, AFR, EAS і AMR від UK Biobank і MVP. Було ідентифіковано 84 незалежні локуси ризику GWS для короткої тривалості сну. Найсильніші асоціації були на хромосомах 7 (rs1989903, біля FOXP2 та 7:2054314:C:CG, біля MAD1L1) і 18 (rs11152363, біля TCF4). FOXP2 є транскрипційним фактором, який бере участь у GWAS безсоння, ІМТ, розладу вживання канабісу та ризику, а також короткої тривалості сну. MAD1L1є членом родини генів, які кодують білки, важливі для мітотичної контрольної точки. Раніше цей ген асоціювався зі сном і кількома психіатричними ознаками в попередніх GWAS, включаючи біполярний розлад, тривогу, посттравматичний стресовий розлад, великий депресивний розлад і шизофренію. TCF4 є транскрипційним фактором, який раніше асоціювався з когнітивними рисами, освітнім рівнем, споживанням алкоголю, розладом спектра аутизму, шизофренією, депресією, функцією легень та ІМТ, а також тривалістю сну.

Тест на основі генів виявив 47 значущих генів, найбільш сильний зв’язок з TCF4. Кілька з цих значущих локусів і генів є такими ж, як виділено в метааналізі лише для EUR, що не дивно, враховуючи відносні розміри вибірки кожної групи населення. Однак збільшення кількості значущих асоціацій у всьому геномі показує, як додавання цих зразків збільшило потужність і додало цінну інформацію.

Спадковість короткої тривалості сну на основі SNP становила 11,9%. Довга тривалість сну виявилася менш спадковою, з успадкованістю на основі SNP 7,8%. Значна різниця в кількості значущих локусів для тривалого сну порівняно з коротким сном може бути частково результатом цієї нижчої спадковості, можливо, припускаючи більший вплив факторів навколишнього середовища на більшу тривалість сну; але менша потужність на основі розміру вибірки могла бути вирішальною для обох показників (локуси ризику та спостережувана спадковість). Також у когортах UK Biobank і MVP було менше тих, хто спав довго (≥10 год), порівняно з когортами, які спали коротко (≤5 год). Однак, результат аналізу EUR підтверджує нашу гіпотезу про те, що ці ознаки, хоча й чітко фенотипово пов’язані, мають чітку базову генетичну архітектуру та біологію. Існують помітні подібності для деяких рис, які значно корелюють як з коротким, так і з тривалим сном, таких як депресія, розлади, пов’язані з вживанням канабісу, посттравматичний стресовий розлад, ішемічна хвороба серця, ожиріння та діабет. Це вказує на те, що підвищений генетичний ризик для низки ознак пов’язаний із підвищеним ризиком порушення сну на обох кінцях спектра. В додаток, як короткий, так і тривалий сон позитивно корелюють з безсонням. 

Існують значні докази, генетичні та інші, високої коморбідності між порушенням сну та різними нейропсихіатричними, когнітивними та метаболічними ознаками. Коротка і довга тривалість сну асоціюється зі смертністю від усіх причин і скороченням очікуваної тривалості життя. Результати аналізу генетичної кореляції в LDSC підтверджують ці спостереження та підтверджують, що деякі з цих супутніх захворювань можна пояснити спільним генетичним ризиком.

МРТ-аналіз виявив спрямований причинно-наслідковий вплив короткої тривалості сну, що призводить до підвищеного ризику ВДР. Ми також виявили докази двонаправленого причинно-наслідкового зв’язку між тривалою тривалістю сну та ВДР. У багатьох попередніх дослідженнях було виявлено фенотипічний зв’язок між тривалістю сну та депресивними розладами або депресивними симптомами, але причинно-наслідковий напрямок цих асоціацій не завжди був ясним. Висновки цього аналізу свідчать про те, що як короткий, так і тривалий сон можуть спричинити підвищений ризик ВДР, підтверджують існуючі теорії про важливість здорового режиму сну для регуляції настрою та підкреслюють спільні генетичні фактори ризику між двома крайнощами.

ДЖЕРЕЛО: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/