Роль дофаміну в патофізіології хвороби Паркінсона

Хвороба Паркінсона (ХП) є поширеним нейродегенеративним руховим розладом, яким страждає 1% населення старше 60 років. ХП характеризується прогресуючою втратою дофамінергічних нейронів і утворенням тілець Леві в уражених ділянках мозку. Дофамін (ДА), гормон мозку з хімічною формулою C₈H₁₁NO₂, синтезується дофамінергічними нейронами чорної субстанції (SN), які мають проєкції аксонів у смугастому тілі. Як нейромедіатор мозку, ДА вивільняється з пресинаптичної мембрани в синаптичну щілину, де він зв’язується та активує рецептори ДА на постсинаптичній мембрані. Прогресуюча дегенерація дофамінергічних нейронів зменшує вміст ДА в SN і смугастому тілі та провокує появу клінічних симптомів ХП, таких як тремор, постуральна нестабільність, брадикінезія та ригідність м’язів. ХП є невиліковним нейродегенеративним захворюванням, і терапія леводопою (L-DOPA) може лише полегшити симптоми ХП без будь-яких терапевтичних покращень щодо прогресування нейрональної дегенерації ДА.

З 2 по 6 жовтня пройде цікавий та актуальний захід для неврологів і не тільки — «Ukrainian Neurology Week. Менеджмент болю» на платформі «Accemedin», реєстрація відкрита.

Точний патогенез ХП ще належить з’ясувати. Проте дані показують, що окислення ендогенного ДА може викликати специфічний окислювальний стрес у дофамінергічних нейронах. Окислення ДА може відбуватися спонтанно або опосередковуватися ферментами або іонами металів, утворюючи шкідливі побічні продукти окиснення ДА. Багато реактивних метаболітів ДА є токсичними для дофамінергічних нейронів, включаючи активні форми кисню (АФК), ДА хінони (ДАQ) і 3,4-дигідроксифенілацетальдегід (DOPAL). АФК можуть викликати окислювальний стрес, завдяки чому високореактивні ДАQ і DOPAL можуть ковалентно кон’югувати із залишками цистеїну, лізину та тирозину білків, що призводить до неправильного згортання, зшивання, функціональної інактивації та агрегації уражених білків. ДА порушує функції мітохондрій, убіквітин-протеасомної системи (UPS), лізосом і аутофагії, що призводить до вразливості нейронів ДА. ДА та його похідні беруть участь у токсичності пов’язаних з ХП нейротоксинів, таких як ротенон, 1-метил-4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридин (MPTP) і заліза. ДА також бере участь у патогенезі ХП, пов’язаному з генетичними факторами, включаючи SNCA(кодує α-синуклеїн [α-syn]), LRRK2 (збагачена лейцином повторювана кіназа 2), PINK1 (PTEN-індукована кіназа 1), Parkin, DJ-1 і GBA1 (глюкоцереброзидаза-1 [GCase]), сприяючи ДА нейрональна дегенерація.

ДА метаболічні шляхи

ДА є нейромедіатором для передачі сигналу в дофамінергічних нейронах. Він утворюється як проміжний продукт при утворенні норадреналіну та адреналіну. ДА синтезується двома етапами в катехоламінових нейронах. Спочатку амінокислота тирозин перетворюється на L-ДОФА за допомогою тирозингідроксилази (ТГ). Згодом L-DOPA декарбоксилюється до ДА декарбоксилазою ароматичних амінокислот. У стані спокою синтезований ДА транспортується у везикули та зберігається у везикулах за допомогою везикулярного транспортера моноамінів 2 (VMAT2) у цитозолі дофамінергічних нейронів, що сприяє везикулярному АТФазозалежному H+градієнт. VMAT2, коли він присутній на синаптичних везикулах, діє як стехіометричний антипортер у кислих умовах, транспортуючи два іони H+ і одну молекулу моноаміну в везикули. Дефіцит VMAT2 підвищує обмін моноамінів, що підтверджується зниженням рівня ДА, норадреналіну, 5-гідрокситриптаміну та гістаміну в катехоламінергічних нейронах, що призводить до посилення ферментів, що синтезують амін. При нейрональній активації ДА вивільняється в синаптичну щілину для передачі сигналу. Вивільнений ДА може бути захоплений і розщеплений сусідніми астроцитами та мікроглією або поглинений назад у везикули пресинаптичних нейронів через транспортери ДА (ДАT) для повторного використання.ДА може піддаватися самоокисленню, особливо в основних умовах, для генерації маломолекулярних АФК і високореактивних ДАQ. Окисленню ДА може сприяти ферментативний каталіз (наприклад, тирозиназою) або за допомогою іонів перехідних металів (іонів заліза, міді та марганцю). Коротко кажучи, окислення ДА починається з десквамації двох протонів і електронів з гідроксильних груп ДА з утворенням ДА-О-хінону (DOQ), високореактивного, невизначеного виду з дуже коротким терміном служби, і генерує АФК. DOQ може бути повернуто назад до ДА за допомогою навколишніх відновників або додатково окислено з утворенням реактивного амінохрому (AM), різновиду циклізованого ДАQ, через внутрішню циклізацію DOQ під дією недостатніх відновних сил навколишнього середовища. AM є більш стабільним, ніж DOQ, і його можна виявити, контролювати та охарактеризувати. DOQ і AM можуть реагувати та кон’югувати з багатьма біомолекулами, включаючи білкові залишки цистеїну та тирозину з сульфгідрильними та гідроксильними групами, тоді як полімеризація AM утворює нейромеланін (NM), нерозчинний гранульований пігмент у SN.

Повідомлялося, що NM запобігає нейротоксичності ДАQs і вважається антиоксидантним агентом, оскільки він безпосередньо зв’язує та інактивує радикальні види в нормальних умовах. Цікаво, що NM також генерує вільні радикали в умовах окислювального стресу. NM може бути залучений до пошкодження нейронів ДА, пов’язаного з α-синапсом. Крім того, зниження генерації NM було пов’язане зі зниженим утворенням тілець Леві подібних включень і покращеним виживанням дофамінергічних нейронів і рухових функцій у щурів. Ці результати підкреслюють потенційну патологічну роль накопичення NM при хворобі хвороби, що свідчить про терапевтичний потенціал інгібування залежного від часу накопичення NM для хвороби хвороби.

Патогенна роль ДА при ХП

Релевантна ДА токсичність у патогенезі ХП була продемонстрована на багатьох моделях ХП in vitro та in vivo . Пряма ін’єкція ДА (до 1 мкмоль) у смугасте тіло щурів призводила до втрати дофамінергічних нервових закінчень та утворення цистеїнілових аддуктів ДА залежно від дози ДА, і це було полегшено за допомогою спільного введення глутатіону (GSH) або аскорбату. Ін'єкція AM, циклізованого ДАQ, у SN щурів викликала дофамінергічну нейрональну дегенерацію та моторні порушення. Ін'єкція DOPAL в область SN щура призвела до втрати нейронів ДА. Крім того, дерегуляція ендогенного синтезу, зберігання, транспортування та метаболізму ДА за допомогою фармакологічних і генетичних підходів може призвести до шкідливого впливу на дофамінергічні нейрони. Дослідження як in vitro, так і in vivo показали, що надмірна експресія TH, ферменту, що обмежує швидкість у біосинтезі дофаміну, індукує дегенерацію дофамінергічних нейронів. Показано, що індукована Tet-on надмірна експресія TH в органоїдах, подібних до середнього мозку людини, отриманих з індукованих плюрипотентних стовбурових клітин (iPSC), також індукує дегенерацію дофамінергічних нейронів. Нокдаун VMAT2 у мишей порушує зберігання везикул ДА і призводить до легкої та прогресуючої нейродегенерації ДА, що супроводжується підвищеними рівнями аддуктів цистеїніл-ДАQs, що свідчить про посилене окислення ДА та токсичність ДАQ. Крім того, миші з нокаутом VMAT2 чутливі до нейротоксичного препарату метамфетаміну, який сприяє перерозподілу ДА із синаптичних накопичувальних везикул у цитозоль. Однак надмірна експресія VMAT2 захищає від індукованої метамфетаміном токсичності дофамінергічних нейронів. Дегенерація дофамінергічних нейронів може бути індукована надмірною експресією ДАT, які посилюють повторне захоплення ДА, щоб підвищити цитозольні рівні ДА в моделях ХП in vivo. Крім того, порушення ALDH-каталізованої детоксикації DOPAL, реактивного метаболіту ДА, можуть бути патогенними. У мишей, у яких відсутній як цитозольний, так і мітохондріальний Aldh, два ключові ферменти для детоксикації DOPAL у мозку, спостерігається дегенерація дофамінергічних нейронів у SN і розвиток залежних від віку фенотипів паркінсонізму. Клінічне дослідження за участю 360 пацієнтів із ХП та 754 пацієнтів із нормальною групою контролю продемонструвало позитивний зв’язок між впливом навколишнього середовища беномілу, потужного інгібітора АЛДГ, і підвищеним ризиком.

ДА виявляє токсичність через свої шкідливі метаболічні побічні продукти, включаючи реактивні АФК, ДАQ та DOPAL. АФК, що утворюються в результаті окислення ДА, можуть посилити окислювальний стрес, що підтверджено посмертними дослідженнями, які повідомляють, що окислювальні модифікації мають значний і комплексний вплив на нуклеїнові кислоти, ліпіди, білки та GSH у мозку пацієнтів із ХП.

ДАQ-модифіковані білки беруть участь у ДА-індукованій токсичності дофамінергічних нейронів людини. ДАQ можуть кон’югувати з αB-кристалліном і білком теплового шоку 27 (HSP27), двома невеликими білками-шаперонами теплового шоку, для сприяння перехресному зшиванню αB-кристалліну та HSP27 та інгібування їхніх шаперонних функцій. Крім того, ДАQ можуть пригнічувати мітохондріальну, лізосомну функцію, аутофагію та функції UPS у дофамінергічних нейронах. ДАQ можуть необоротно інгібувати активність протеасом, тоді як маломолекулярні АФК індукують лише оборотне інгібування протеасом.

DOPAL також реактивний і може бути ендогенним нейротоксином через присутність у ньому альдегідної та катехолової частин. Про нейротоксичність DOPAL повідомлялося в різних дослідженнях як in vitro, так і in vivo. DOPAL може кон'югувати через свій альдегідний фрагмент із залишками лізину білків через реакцію SB. Кон'югація DOPAL із залишками лізину перешкоджає багатьом клітинним подіям і знижує життєздатність клітин, про що свідчить олігомеризація убіквітину, накопичення убіквітованих білків і порушення функцій UPS після викликів DOPAL. Крім того, DOPAL-індуковане посилення окисного стресу, ферментативне інгібування, мітохондріальне порушення та порушення клітинної проліферації та сигнальних шляхів смерті спільно сприяють ДА-релевантній токсичності в патогенезі ХП.

Мітохондріальна дисфункція , включаючи системний дефіцит комплексу I транспортного ланцюга електронів, є добре відомим гравцем у патогенезі як спорадичної, так і сімейної ХП. Мітохондріальні токсини ротенон і 1-метил-4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридин (MPTP), два інгібітори ХП-асоційованих мітохондріального комплексу I, можуть індукувати ХП-подібні фенотипи як in vitro, так і in vivo. MPTP може долати гематоенцефалічний бар’єр і поглинатися гліальними клітинами, де за допомогою MAO-B перетворюється на 1-метил-4-фенілпіридиній (MPP+). MPP+ може зв’язувати мітохондріальний комплекс I, що призводить до генерації АФК і мітохондріальної дисфункції. Однак у різних дослідженнях in vitro було виявлено, що підвищений вміст ДА посилює токсичність, спричинену ротеноном і MPP+. Окислення ДА посилює загибель дофамінергічних клітин, спричинену впливом MPP+, тоді як виснаження ДА може помітно полегшити дегенерацію дофамінергічних нейронів, викликану інгібіторами мітохондріального комплексу I. Крім того, зниження регуляції експресії TH за допомогою підходу RNAi може значно полегшити індуковану ротеноном дофамінергічну нейрональну дегенерацію у дрозофіли.

Численні дослідження показали життєво важливу патогенну роль заліза в патогенезі ХП. Накопичення форм заліза було виявлено в області SN як у посмертних тканинах мозку, так і у живих пацієнтів із ХП. Останні дані показують, що певні форми заліза можуть індукувати ДА-релевантну токсичність у дофамінергічних нейронах. Було виявлено, що ДА сприяє накопиченню клітинного заліза та посилює реакції на окислювальний стрес у макрофагах. Залізо, як кофактор TH, підвищує активність TH і підвищує рівень ДА, тоді як цього не спостерігається з іонами інших двовалентних металів. Крім того, види заліза, особливо вільні іони заліза, утворюють специфічні комплекси залізо-ДА і згодом опосередковують інтенсивне окислення ДА з утворенням шкідливих ДАQ та АФК, що призводить до інгібування протеасом, вразливості та дегенерації дофамінергічних нейронів. Утворення комплексу залізо-ДА може бути порушено хелаторами заліза, таким чином скасовуючи опосередковане залізом ДА окислення; однак агенти, що поглинають ДАQ, включаючи GSH і аскорбат, не мають таких ефектів. Навпаки, вони можуть послабити токсичність побічних продуктів опосередкованого залізом окислення ДА, що свідчить про різні захисні механізми та профілі цих нейропротекторних агентів.

В даний час заміна L-ДОФА є ефективною терапевтичною стратегією для полегшення симптомів ХП шляхом підвищення рівня ДА в мозку ХП. Про те, чи L-DOPA захищає або порушує дофамінергічні нейрони, все ще дискутується. Повідомлялося про захисні ефекти L-DOPA в деяких моделях ХП. Проте деякі дослідження також показали токсичність -DOPA для нейронів і ненейрональних клітин, оскільки L -DOPA може піддаватися автоокисленню з утворенням токсичних і реактивних АФК і ДАQ.

Перехресні перешкоди між генами ДА та ХП у патогенезі ХП

Хоча більшість випадків хвороби є спорадичними, сімейні форми хвороби, спричинені генетичними мутаціями, становлять близько 5–10% випадків хвороби. На цей час ідентифіковано кілька генів, асоційованих з ХП, включаючи SNCA, LRRK2, PINK1, Parkin, DJ-1 і GBA1. Недавні дослідження показали взаємодію між генетичними факторами, пов’язаними з ДА та ХП, які сприяють нейродегенерації дофамінергічних нейронів.

SNCA

Ген SNCA, що кодує α-syn, є першим ідентифікованим геном, пов’язаним із ХП. Мутації в SNCA, включаючи міссенс-мутації та мутації множення, можуть спричинити ранній початок аутосомно-домінантної хвороби Паркінсона. Білок α-syn може утворювати агрегати, які є основним компонентом тілець Леві в мозку пацієнтів із ХП. Дослідження показали, що токсичність α-syn пов’язана з ДА. Підвищені рівні ДА можуть посилити дегенерацію дофамінергічних нейронів, індуковану або диким типом (WT), або мутантним α-syn. Попереднє дослідження показало, що WT α-syn є корисним для дофамінергічних нейронів, тоді як надмірна експресія WT α-syn у присутності ДА викликає пошкодження дофамінергічних нейронів. Інгібування TH α-метилтирозином (α-MT) зменшує WT або мутантну α-syn-індуковану дофамінергічну нейронну токсичність. Було показано, що продукти, отримані з ДА, кон’югують з білками α-син і стабілізують токсичні олігомери α-сину, що підтверджено численними дослідженнями in vitro та in vivo. Протофібрили α-syn можуть утворювати пороподібні збірки на мембранах внутрішньоклітинних везикул, щоб порушити цілісність везикул, що призводить до витоку вмісту везикул і вразливості дофамінергічних нейронів. ДА-похідні ДАQs і DOPAL можуть кон’югувати з α-syn з утворенням неструктурованих адуктів, уповільнюючи перетворення протофібрил α-syn у фібрили та підвищуючи токсичність протофібрил α-syn. DOPAL реагує з білком α-syn, що призводить до накопичення α-syn, порушення протеостазу та дегенерації дофамінергічних нейронів у моделях ХП. Підвищений DOPAL-модифікований α-syn був виявлений у посмертних тканинах смугастого тіла пацієнтів з ідіопатичною хворобою ХП, що корелює з ДА-залежною патологією α-syn. Крім того, підвищений рівень ДА був виявлений у мишей, які експресують мутантний α-syn людини A53T. Підвищений рівень ДА позитивно пов’язаний з утворенням і токсичністю α-syn олігомерів, що свідчить про потенційно несприятливу ДА–α-syn петлю зворотного зв’язку в дофамінергічних нейронах під впливом мутацій SNCA.

LRRK і PINK1

LRRK2 і PINK1 є двома серин/треонін-протеїнкіназами, пов’язаними з ХП. LRRK2 — це широко експресований великий однополіпептидний білок із кількома доменами, включаючи анкірин, багатий на лейцин повтор, повтори WD40 і каталітичне ядро, домен Ras-of-complex proteins (ROC)-GTPase з активністю серин/треонінкінази. LRRK2 відіграє багато ролей у різних сигнальних шляхах через фосфорилювання своїх субстратів. Токсичність мутантів LRRK2 залежить від підвищеної активності кінази, як показано в дослідженнях in vitro та in vivo. Домінуючий G2019S LRRK2мутація з підвищеною активністю серин/треонін кінази добре відома як найпоширеніша причина індукованих генетичним фактором спорадичних і сімейних форм ХП з пізнім початком. PINK1 — це серин-треонін-кіназа вагою 68 кДа, що містить 581 амінокислоту. Мутації PINK1 можуть сприяти виникненню аутосомно-рецесивного ХП з раннім початком. PINK1 має N-кінцевий фрагмент, націлений на мітохондрії, за яким слідують трансмембранний домен, домен серин/треонінкінази та регуляторний С-кінцевий домен. Більшість ХП-пов’язаних мутацій PINK1 розташовані в домені кінази, що вказує на те, що активність кінази PINK1 є ключем до її нейропротекторної ролі в дофамінергічних нейронах.

Попередні дослідження показали, що мутації LRRK2 і PINK1 сприяють токсичності дофамінергічних нейронів. Мутації LRRK2 порушують ендоцитоз синаптичних везикул, що призводить до змін метаболізму ДА та опосередкованих ДА токсичних ефектів у дофамінергічних нейронах, отриманих з iPSC, створених із перепрограмованих фібробластів пацієнта з ХП, які несуть мутації LRRK2. Білок PINK1 здебільшого локалізований у мітохондріях; однак екстрамітохондріальний фрагмент PINK1 може модулювати експресію TH і рівень ДА в дофамінергічних нейронах залежно від активності кінази PINK1. Було показано, що надмірна експресія WT PINK1 знижує експресію TH і рівень ДА для захисту дофамінергічних нейронів людини. Проте трансфекція мутантів PINK1, пов’язаних із ХП, підвищувала рівень TH і ДА в дофамінергічних нейронах, роблячи їх вразливими до окислювального стресу. Крім того, нещодавні відкриття підкреслюють життєво важливу роль пари кіназ LRRK2–PINK1 у модуляції шляху TH–ДА у патогенезі ХП. LRRK2 і PINK1 утворюють функціональну пару протеїнкіназ для модуляції рівнів TH і ДА в дофамінергічних нейронах, і це спостереження було підтверджено на багатьох моделях ХП in vitro та in vivo, включаючи дофамінергічні нейрони людини та моделі органоїдів середнього мозку, отримані з іПСК, індукованих клітинами пацієнта.

Паркін

Паркін — це цитозольний білок, який функціонує як лігаза убіквітину Е3 для убіквітинування цільових білків і модулювання багатьох клітинних процесів для захисту дофамінергічних нейронів. Вважається, що порушення активності Е3-лігази Паркіна відіграє патогенну роль як у спорадичних, так і в сімейних формах ХП. Патогенні мутації гена Parkin можуть викликати селективну нейродегенерацію ДА та ранній початок паркінсонізму. Повідомляється, що ДАQ можуть ковалентно модифікувати білок паркіна в дофамінергічних нейронах, що призводить до нерозчинності білка паркіна та інактивації його активності убіквітинлігази E3. ДАQ можуть кон’югувати та модифікувати залишки Cys95 і Cys253 білка Паркіна, що призводить до його нерозчинності, як виявлено в посмертних зразках мозку пацієнтів і на моделях ХП in vivo. Крім того, вважається, що знижена розчинність білка Паркіна порушує аутофагію та сприяє накопиченню білка α-син. Ці результати демонструють складні патологічні мережі між генами токсичності ДА та ХП у патогенезі ХП.

DJ-1

DJ-1 — це невеликий і висококонсервативний гомодимерний білок із 189 амінокислот, який зазвичай експресується як у мозку, так і в периферичних тканинах. Мутації DJ-1 можуть спричинити вроджену аутосомно-рецесивну хворобу хвороби з раннім початком. Повідомлялося, що надмірна експресія WT DJ-1 підвищує стійкість клітин до токсичності ДА та пригнічує генерацію АФК. Нещодавнє дослідження показало, що WT DJ-1, а не його патогенний мутантний білок L166P, захищав дофамінергічні нейрони шляхом інгібування активації мікроглії. Гліальні клітини, особливо мікроглія та астроцити, експресують рецептори ДА, які можуть зв’язувати ДА після його вивільнення в синаптичну щілину дофамінергічними нейронами. ДА активує рецептори ДА на гліальних клітинах після зв’язування , що призводить до генерації АФК і вивільнення прозапальних цитокінів з гліальних клітин, викликаючи пошкодження нейронів. Було виявлено, що WT DJ-1 тісно взаємодіє з субодиницею p65 ядерного фактора-κB (NF-κB) у цитоплазмі, щоб інгібувати гліальну активацію та нейротоксичність, опосередковану нейрозапаленням. Однак втрата DJ-1 сприяє дисоціації між p65 та NF-κB інгібітором α (IκBα), сприяючи ядерній транслокації p65, що призводить до більшої активації мікроглії та агрегації опосередкованої мікроглією нейротоксичності NF-κB-залежним способом.

Отримані з ДА ДАQ можуть ковалентно модифікувати залишки цистеїну білка DJ-1 для інактивації білка DJ-1. ДАQ можуть реагувати з трьома залишками цистеїну DJ-1 з різними профілями. Залишок Cys46 білка DJ-1 не реагує на ДАQ. Cys53 є найбільш реактивним залишком щодо ДАQ, утворюючи ковалентний димер без порушення структури. Однак модифікація Cys106 за допомогою ДАQ має найсильніший вплив на структуру та функцію білка DJ-1, що призводить до агрегації DJ-1. Cys106 білка DJ-1 відіграє ключову роль у реакції клітинного окислювального стресу та модуляції функції мітохондрій [ 141].]. Крім того, агрегація білка DJ-1 бере участь у патогенезі ХП, і підвищена нерозчинність білка DJ-1 була виявлена в мозку пацієнтів зі спорадичною ХП.

GBA1

Крім згаданих вище генних мутацій, мутації гена GBA1, який кодує GCase, лізосомальний фермент, який гідролізує глюкозилцерамід до глюкози та цераміду, є одними з найпоширеніших генетичних факторів ризику розвитку хвороби Паркінсона. Дослідження показали вищу частоту мутацій GBA1 у ХП, ніж у інших генах, асоційованих із ХП, включаючи LRKK2 , SNCA та PINK1. Рівень і активність білка GCase знижуються при мутаціях GBA1. Докази показують, що ДАQ можуть безпосередньо кон’югувати з GCase та інгібувати її ферментативну активність, що призводить до лізосомальної дисфункції та накопичення білка α-syn.

Терапевтичні стратегії проти токсичності ДА

Незважаючи на прогрес у лікуванні ХП за останні десятиліття (ліки, підходи до глибокої стимуляції мозку тощо), наразі жоден препарат не може повернути назад прогресуючу втрату дофамінергічних нейронів у мозку хворих на ХП. ДА чинить токсичну дію на нейрони через свої шкідливі метаболіти, включаючи АФК, ДАQs і DOPAL. Як ДАQ, так і DOPAL можуть реагувати з сульфгідрильними групами, а агенти, що містять сульфгідрильні групи, а саме GSH, N -ацетилцистеїн (NAC) і L-цистеїн, здатні конкурентно кон’югувати та детоксикувати токсичні побічні продукти ДА. GSH є важливим ендогенним поглиначем АФК і ДАQ-детоксикантом. GSH може інгібувати та скасовувати автоокислення ДА та окислення, яке каталізується ферментами, щоб придушити виробництво реактивних АФК та ДАQ. GSH може кон’югувати з ДАQ, утворюючи кон’югати GSH-ДАQ, про що свідчить виявлення різних кон’югатів GSH-ДАQ у посмертному мозку з ХП. Тим часом, знижені рівні GSH були виявлені в головному мозку постмортальних ХП, що свідчить про порушення захисту GSH при ХП. Крім того, ДАQ можна детоксикувати через реакції з NAC або L -цистеїном з утворенням аддуктів кон’югації ДАQ. NAC, антиоксидант і попередник GSH, використовувався в клініці для покращення рухових і розумових здібностей пацієнтів із ХП, можливо, шляхом відновлення функцій дофамінергічних нейронів. Недавні відкриття показали, що ДАQ також можуть реагувати та кон’югувати з гідроксильними групами, особливо тими, що знаходяться в межах фенольних кілець. Наші нещодавні висновки показують, що поліфеноли чаю можуть захищати дофамінергічні нейрони за допомогою пригнічення окислення ДА, реакції з ДАQs, інгібування MAOB та модуляції антиоксидантних сигнальних шляхів. Захисна ефективність поліфенолів чаю позитивно корелює з кількістю фенольних гідроксильних груп у їхніх фенольних кільцях. Поліфеноли чаю з більшою кількістю кільцевих структур і гідроксильних груп є більш потужними для захисту від індукованої ДА токсичності. Крім того, захист поліфенолів чаю є більш потужним, ніж захист сполук, що містять сульфгідрильні групи, включаючи GSH. Ці відкриття є багатообіцяючими. У майбутньому для терапевтичного використання при ХП можуть бути виявлені та розроблені більш потужні ДАQ-детоксикаційні сполуки зі здатністю проникати через гематоенцефалічний бар’єр і універсальними захисними функціями.

DOPAL, що виробляється з ДА за допомогою МАО-каталізу, є реактивним і токсичним для дофамінергічних нейронів. DOPAL може ковалентно кон'югувати із залишками лізину та цистеїну, щоб викликати токсичні ефекти. Імітатори лізину були використані в дизайні маломолекулярних інгібіторів гістон-лізин-метилтрансфераз. Багато похідних лізину були синтезовані та застосовані в біологічних дослідженнях. Таким чином, стратегія поглинання реакційноздатних альдегідів DOPAL за допомогою надлишку молекул аміногрупи або похідних лізину може захистити функціональні білкові залишки лізину. Оскільки ДАQ також можуть реагувати та кон’югувати із залишками цистеїну та тирозину через реакцію МА, щоб індукувати токсичність, стратегію захисту білків-лізинів можна комбінувати з агентами, що захищають цистеїн та тирозин, такими як GSH, NAC та L-цистеїн, для досягнення оптимізованого терапевтичні ефекти. Щоб перевірити та підтвердити ці гіпотези, потрібні подальші дослідження.

У недавньому дослідженні інгібування TH низькими дозами α-MT, розпочате на ранній стадії, змогло запобігти індукованій мутацією LRRK2 G2019S нейродегенерації ДА в моделях ХП in vivo. Повідомлялося, що α-MT полегшує дегенерацію дофамінергічних нейронів, індуковану мутантним α-syn і PINK1. α-MT є конкурентним інгібітором ТН і використовується клінічно для таких захворювань, як феохромоцитома, пов’язана з гіпертензією, дистонія та хвороба Хантінгтона. Низькі дози α-МТ є безпечними без значних побічних ефектів навіть після тривалого застосування (3 роки). Враховуючи його низьку токсичність і високу толерантність серед людей, низькі дози α-MT здаються перспективними для захисту дофамінергічних нейронів і запобігання дегенерації дофамінергічних нейронів при хворобі хвороби. Буде цікаво визначити, чи може терапія α-MT запобігти появі ХП у продромальних суб’єктів, які є носіями патогенних мутацій гена ХП. Для вивчення терапевтичних ефектів α-MT та інших інгібіторів ТН при ХП необхідні додаткові клінічні дослідження.

Висновки

Накопичення доказів свідчить про те, що ДА виявляє нейротоксичність через свої метаболіти, включаючи ДАQ, DOPAL і АФК.

Вразливість дофамінергічних нейронів, спричинену ДАQ, може бути зменшена інгібіторами окислення ДА та агентами детоксикації ДАQ, такими як хелатори заліза, сульфгідрил- та гідроксилвмісні сполуки, тоді як токсичність DOPAL може бути інгібована інгібіторами MAO, активаторами ALDH та аміногрупами похідних лізину. Терапевтичні стратегії, спрямовані на синтез, транспортування, зберігання та метаболізм ДА, такі як інгібування TH, можуть бути перспективними. Останні результати показують, що побічні продукти ДА можуть кон’югувати з α-syn, Parkin, DJ-1 і GCase, що призводить до втрати функцій білків і утворення білкових агрегатів. Кіназна пара LRRK2–PINK1 відіграє важливу роль у модуляції шляху TH–ДА. Однак мутації LRRK2 або PINK1може порушити баланс кінази LRRK2–PINK1, що призводить до підвищення рівнів TH і ДА та вразливості дофамінергічних нейронів. Таким чином, інгібітори кінази LRRK2 та активатори кінази PINK1 можуть допомогти підтримувати баланс LRRK2–PINK1 і сприяти виживанню дофамінергічних нейронів.

ДА сприяє нейродегенерації через складні механізми, яким можна протидіяти комбінацією механізмів і агентів. Таким чином, комбінація з ліків може мати кращий терапевтичний ефект. Наприклад, агенти, що захищають залишки цистеїну, такі як NAC, можна поєднувати з агентами, що захищають залишки лізину, такими як похідні лізину, для досягнення покращеного нейрозахисного ефекту. Ці захисні агенти в поєднанні з хелаторами заліза та інгібіторами MAOB можуть полегшити прогресуючу дегенерацію дофамінергічних нейронів при ХП.

ДЖЕРЕЛО: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/