Цистиноз: нове у розумінні патогенезу

Дослідники Мічиганського університету виявили, що клітинний механізм, задіяний у розвитку муковісцидозу, також залучений до розвитку рідкісного захворювання під назвою цистиноз. Це механізм вилучення мутованих білків. При цистинозі, генетичному захворюванні, це дозволяє кристалам цистину накопичуватися в клітині. Накопичені кристали порушують роботу клітин, тканин і, зрештою, органів, зокрема нирок і очей.

Проблема починається, коли лізосома, органела всередині клітини, не може виконувати свою роботу. Лізосома, яку часто називають центром перероблення клітини, приймає клітинне сміття, розкладає його на придатні для багаторазового використання клітинні будівельні блоки, а потім транспортує ці матеріали назад у клітину.

Але коли білок, який транспортує одну з перероблених амінокислот назад у клітину, мутує та виходить з ладу, клітинний механізм очищає несправний білок, дозволяючи амінокислоті цистину, накопичуватися в лізосомі.

«Якщо цистиноз не лікувати в ранньому віці, деякі наслідки є незворотними, і це може включати порушення росту, ниркову недостатність і неврологічні проблеми», — відмічає Варша Венкатаранган, провідний автор дослідження. «Зазвичай лікують симптоми захворювання, а не початкову проблему. Тож нам було цікаво, яким може бути можливий клітинний механізм цієї хвороби».

Венкатаранган працювала з фібробластами, клітинами тканин шкіри, отриманими від пацієнтів із цим захворюванням. Використовуючи ці клітини, вона визначила механізм захворювання, який називається деградацією, пов’язаною з ендоплазматичним ретикулумом, або ERAD, деградує мутовану версію транспортера цистину в лізосомах.

Ендоплазматичний ретикулум клітини — це мережа крихітних трубочок і листків, які допомагають транспортувати білки клітини до місця призначення. ERAD спрямована на неправильно згорнуті білки та позначає їх для деградації білка.

І оскільки це загальновідомий механізм захворювання, пов’язаний із муковісцидозом, молекули ліків уже були ідентифіковані, щоб обійти механізм ERAD і подовжити життя білка. За словами дослідників, ці молекули ліків називаються хімічними шаперонами і допомагають білку досягти правильного формування, щоб вони могли бути функціональними.

Дослідники зацікавилися білком, що транспортує цистин, і поставили задачу зрозуміти, як мутації в гені-транспортері викликають цистиноз. Вони ретельно зібрали майже 40 мутацій, які викликали цистиноз, і вивчили стабільність кодованих білків. Дослідники виявили одну вражаючу мутацію, яка мала дуже короткий період напіввиведення порівняно з немутованою формою білка.

Дослідники змогли стабілізувати білок і визначити, що він знаходиться в правильному місці, де він може функціонувати, щоб передавати амінокислоти з лізосоми, але потім їм потрібно було визначити, чи транспортер все ще функціонує. З функціональним транспортером лізосома мала б меншу кількість амінокислот.

Поки лізосома будується, їй потрібно багато транспортних білків. Ці лізосомальні білки проходять через ендоплазматичний ретикулум, а потім через апарат Гольджі, який упаковує білки та надсилає їх до лізосоми. Під час обміну білками вони повинні правильно згортатися. В іншому випадку вони будуть передчасно деградовані системами контролю якості білків, такими як ERAD.

Дослідники виявили, що ці мутантні білки зникають на ранній стадії обміну після того, як вони застрягли та деградували в ендоплазматичному ретикулумі.

ДЖЕРЕЛО: https://www.sciencedaily.com