FDA схвалило нову терапію подвійно-позитивного раку молочної залози

Додавання палбоциклібу до підтримуючої HER2-таргетної та ендокринної терапії може суттєво подовжити контроль захворювання у пацієнтів із гормон-рецептор-позитивним (HR+), HER2-позитивним поширеним раком молочної залози.

Про це свідчать результати рандомізованого дослідження III фази PATINA, опубліковані у The New England Journal of Medicine. За даними дослідження, медіана виживаності без прогресування при додаванні палбоциклібу становила 44,3 місяця порівняно з 29,1 місяця при застосуванні стандартної підтримуючої терапії.

Чому досліджували саме потрійну блокаду?

Понад половина HER2-позитивних пухлин молочної залози одночасно експресують рецептори естрогену, прогестерону або обидва типи гормональних рецепторів. Такий HR+/HER2+ рак молочної залози є біологічно окремою підгрупою захворювання, у розвитку та прогресуванні якої одночасно беруть участь декілька сигнальних механізмів.

Стандартна терапія першої лінії при HR+/HER2+ метастатичному раку молочної залози передбачає проведення індукційної хіміотерапії у комбінації з HER2-таргетною терапією з подальшим переходом на підтримуючу HER2-таргетну та ендокринну терапію.

Однак між сигнальними шляхами HER2 та естрогенових рецепторів існують складні перехресні взаємодії, які потенційно можуть сприяти формуванню терапевтичної резистентності.

Ще однією важливою ланкою є сигнальний шлях циклін D1–CDK4/6. Його активація бере участь у проліферації та виживанні пухлинних клітин і може бути одним із механізмів резистентності як до ендокринної, так і до HER2-спрямованої терапії.

Саме тому дослідники припустили, що одночасне пригнічення трьох ключових механізмів — HER2-сигналінгу, гормональної стимуляції та CDK4/6-залежного клітинного циклу — може забезпечити триваліший контроль захворювання.

Як проводили дослідження?

PATINA — міжнародне відкрите рандомізоване клінічне дослідження III фази, проведене у 123 центрах восьми країн.

До дослідження включали дорослих пацієнтів із гістологічно підтвердженим HR+/HER2+ поширеним раком молочної залози.

Позитивний гормональний статус визначали за наявності щонайменше 1% фарбування ядер пухлинних клітин при імуногістохімічному дослідженні на рецептори естрогену або прогестерону. HER2-позитивний статус визначали за результатом ІГХ 3+ або наявністю ампліфікації відповідного гена при гібридизації in situ.

Перед рандомізацією пацієнти отримували від чотирьох до восьми циклів індукційної хіміотерапії у поєднанні з HER2-таргетною терапією. До наступного етапу включали лише тих пацієнтів, у яких під час індукційного лікування не було прогресування захворювання.

Учасників рандомізували у співвідношенні 1:1 у дві групи:

• підтримуюча HER2-таргетна та ендокринна терапія з додаванням палбоциклібу;
• стандартна підтримуюча HER2-таргетна та ендокринна терапія без палбоциклібу.

Палбоцикліб застосовували перорально по 125 мг один раз на добу протягом 21 дня з наступною семиденною перервою в межах 28-денного циклу. За необхідності дозу дозволялося зменшувати до 100 мг, а потім до 75 мг.

Первинною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання.

Серед вторинних кінцевих точок оцінювали об'єктивну відповідь, тривалість відповіді, клінічну користь, загальну виживаність та безпеку лікування.

До дослідження включили 518 пацієнтів

Із червня 2017 року до липня 2021 року рандомізацію пройшли 518 пацієнтів:

261 пацієнт отримував палбоцикліб у комбінації з HER2-таргетною та ендокринною терапією, а 257 — стандартну підтримуючу терапію.

Медіанний вік учасників становив 53,4 року, 99,4% були жінками, а 61,8% перебували у постменопаузі.

У 54,4% учасників метастатичне захворювання було виявлене de novo.

Медіана кількості циклів індукційного лікування перед рандомізацією становила шість. Після завершення індукційної терапії у 70,1% пацієнтів була зафіксована повна або часткова відповідь, а у 29,3% — стабілізація захворювання.

Більшість учасників — 94% — отримували подвійну HER2-блокаду, а 90,7% як компонент ендокринної терапії отримували інгібітор ароматази.

Перегляньте зааписи:

Виживаність без прогресування збільшилася більш ніж на рік

При медіанному періоді спостереження 53,5 місяця додавання палбоциклібу забезпечило статистично значуще покращення первинної кінцевої точки.

Медіана виживаності без прогресування становила:

44,3 місяця у групі палбоциклібу проти 29,1 місяця у групі стандартної терапії.

Коефіцієнт ризику прогресування захворювання або смерті становив 0,75 (95% ДІ 0,59–0,96; P=0,02).

Таким чином, додавання інгібітора CDK4/6 асоціювалося зі зниженням відносного ризику прогресування захворювання або смерті приблизно на 25%.

Розрахункова виживаність без прогресування через 12 місяців становила 84,9% у групі палбоциклібу та 73,2% у контрольній групі.

Через 24 місяці показники становили відповідно 65,2% та 55,3%, а через 48 місяців — 46,5% та 38,3%.

Вищі показники пухлинної відповіді

Переваги спостерігалися також щодо інших показників ефективності.

Частота підтвердженої об'єктивної відповіді становила 32,9% у групі палбоциклібу порівняно з 24,8% у групі стандартного лікування.

Медіана тривалості підтвердженої відповіді досягла 44,9 місяця при застосуванні палбоциклібу проти 30,8 місяця у контрольній групі.

Повну відповідь зареєстрували у 14,3% та 11,3% пацієнтів відповідно.

Клінічну користь від лікування отримали 88,9% пацієнтів у групі палбоциклібу та 80,9% у групі стандартної терапії.

На момент завершення збору даних було зареєстровано 123 смерті: 60 у групі палбоциклібу та 63 у контрольній групі. Коефіцієнт ризику смерті становив 0,86, однак дані щодо загальної виживаності ще залишаються незрілими.

Відповідно до протоколу остаточний аналіз загальної виживаності планують провести після реєстрації 247 смертей.

Покращення ефективності супроводжувалося більшою токсичністю

До аналізу безпеки включили 509 пацієнтів.

Небажані явища будь-якого ступеня виникли у всіх пацієнтів, які отримували палбоцикліб, та у 94,4% учасників групи стандартної терапії.

Небажані явища 3 ступеня реєстрували у 79,7% пацієнтів групи палбоциклібу проти 30,6% у контрольній групі.

Найбільшу різницю визначали гематологічні ускладнення.

Нейтропенія 3 ступеня виникла у 55,9% пацієнтів при застосуванні палбоциклібу та лише у 2% пацієнтів групи стандартної терапії. Нейтропенія 4 ступеня спостерігалася відповідно у 4,6% та 0% учасників.

Водночас фебрильна нейтропенія була рідкісною — її зареєстрували лише у двох пацієнтів групи палбоциклібу.

Лейкопенія 3 ступеня виникла у 15,7% пацієнтів групи палбоциклібу проти 0,8% у контрольній групі.

Серед інших небажаних явищ частіше реєстрували втому, діарею та стоматит.

Діарея 2 ступеня виникла у 27,6% пацієнтів групи палбоциклібу та 10,9% контрольної групи, а 3 ступеня — у 9,6% та 1,2% відповідно.

Серйозні небажані явища спостерігалися у 28,7% пацієнтів при застосуванні палбоциклібу та у 21,8% пацієнтів групи стандартної терапії.

При цьому смертей, які дослідники пов'язували безпосередньо з досліджуваним лікуванням, не зареєстровано.

Через небажані явища дозу палбоциклібу довелося зменшити у 57,7% пацієнтів. Найчастішою причиною корекції дози була нейтропенія. Повністю припинили застосування препарату через побічні ефекти 18% пацієнтів.

Що означають результати для клінічної практики?

Результати PATINA демонструють, що додавання інгібітора CDK4/6 до підтримуючої HER2-таргетної та ендокринної терапії може суттєво подовжити період контролю захворювання після успішної індукційної терапії.

Медіана виживаності без прогресування збільшилася більш ніж на 15 місяців — із 29,1 до 44,3 місяця.

Якщо врахувати також період попередньої індукційної терапії, медіана контролю захворювання в межах першої лінії лікування у групі палбоциклібу перевищувала чотири роки.

Автори пов'язують отриманий результат із потенційною біологічною синергією одночасного пригнічення HER2-сигналінгу, гормональної стимуляції пухлинних клітин та CDK4/6-залежної регуляції клітинного циклу.

Водночас перевагу щодо контролю захворювання необхідно співвідносити зі значним збільшенням частоти токсичних ефектів, передусім нейтропенії, а також із частою необхідністю корекції дози.

Серед обмежень дослідження автори називають відкритий дизайн та недостатню расову різноманітність популяції. Крім того, результати не слід автоматично поширювати на всіх пацієнтів із HR+/HER2+ метастатичним раком молочної залози, оскільки до рандомізації допускали лише пацієнтів без прогресування після індукційного лікування.

Остаточні дані щодо загальної виживаності також ще очікуються.

Висновок

Дослідження PATINA показало, що додавання палбоциклібу до підтримуючої HER2-таргетної та ендокринної терапії після успішної індукційної терапії забезпечує статистично значуще та клінічно вагоме збільшення виживаності без прогресування у пацієнтів із HR+/HER2+ поширеним раком молочної залози.

Медіана виживаності без прогресування становила 44,3 місяця проти 29,1 місяця при стандартній підтримуючій терапії. Водночас нова стратегія супроводжувалася суттєво вищою частотою токсичних ефектів, насамперед нейтропенії.

Отримані результати підтверджують перспективність одночасного впливу на HER2, гормональні рецептори та CDK4/6 як стратегії тривалого контролю HR+/HER2+ поширеного раку молочної залози. Остаточна оцінка впливу такого підходу на загальну виживаність потребує подальшого спостереження.

ДЖЕРЕЛО: The New England Journal of Medicine

На платформі Accemedin багато цікавого! Аби не пропустити — підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.