ГПП-1 у таблетці: чи починається нова ера без ін’єкцій?

Агоніст рецептора ГПП-1, який можна приймати один раз на добу перорально — без ін’єкцій, голодування перед прийомом і спеціальних обмежень щодо їжі. Саме такий підхід досліджували у фазі 3 OUTSTAND-1.

Йдеться про сафігліпрон — пероральний маломолекулярний непептидний агоніст рецептора глюкагоноподібного пептиду-1. У дослідженні препарат продемонстрував суттєве зниження HbA1c, а у вищих дозах — і зменшення маси тіла.

Чи означає це, що терапія агоністами рецептора ГПП-1 поступово може перейти від ін’єкцій до таблеток?

Чому пероральна форма ГПП-1 привертає увагу?

Агоністи рецептора ГПП-1 забезпечують ефективне зниження глікемії та маси тіла, а для представників цього класу також продемонстровані кардіоренальні переваги.

Водночас більшість препаратів цього класу потребують підшкірного введення, що для частини пацієнтів може бути практичним бар’єром.

Пероральний семаглутид частково вирішив цю проблему, однак через пептидну структуру його прийом потребує дотримання певних умов щодо голодування та кількості рідини.

Непептидні маломолекулярні агоністи рецептора ГПП-1 потенційно можуть обійти ці обмеження. Сафігліпрон належить саме до цієї групи та в дослідженні приймався один раз на добу без обмежень щодо їжі або часу прийому.

Що досліджували в OUTSTAND-1?

OUTSTAND-1 — багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження фази 3, проведене у 46 центрах Китаю.

У дослідженні взяли участь 284 дорослих із цукровим діабетом 2 типу, які контролювали захворювання за допомогою дієти та фізичної активності й не отримували цукрознижувальних засобів щонайменше протягом двох місяців до включення.

Середній вік учасників становив 49,4 року, середній вихідний HbA1c — 7,95%, середній ІМТ — 27,8 кг/м², а медіана тривалості цукрового діабету — лише 1,6 року.

Учасників рандомізували до чотирьох груп:

• сафігліпрон 30 мг один раз на добу;
• сафігліпрон 60 мг;
• сафігліпрон 90 мг;
• плацебо.

Для доз 60 і 90 мг застосовували поступове титрування з кроком 30 мг кожні 4 тижні.

Основний плацебо-контрольований період тривав 32 тижні, після чого передбачався 20-тижневий період продовження.

Первинною кінцевою точкою була зміна HbA1c через 32 тижні.

Наскільки знизився HbA1c?

На 32-му тижні всі три дози сафігліпрону забезпечили статистично значуще більше зниження HbA1c порівняно з плацебо.

Середня зміна HbA1c від вихідного рівня становила:

−1,40% для 30 мг;
−1,38% для 60 мг;
−1,63% для 90 мг;

порівняно з −0,18% у групі плацебо.

Плацебо-скоригована різниця становила відповідно −1,22%, −1,20% та −1,45%, для всіх порівнянь p<0,0001.

Цільового HbA1c <7,0% досягли 71,4–77,8% учасників у групах сафігліпрону порівняно з 25,0% у групі плацебо.

HbA1c ≤6,5% мали 58,6–68,1% учасників, які отримували сафігліпрон, проти 16,7% у групі плацебо.

Що відбулося з глюкозою натще?

Усі три дози сафігліпрону також забезпечили більше зниження глюкози плазми натще порівняно з плацебо.

Різниця становила:

−1,58 ммоль/л для 30 мг;
−1,68 ммоль/л для 60 мг;
−2,08 ммоль/л для 90 мг.

Для всіх трьох доз різниця була статистично значущою.

А що з масою тіла?

На відміну від глікемічного контролю, вплив на масу тіла був більш вираженим зі збільшенням дози.

Через 32 тижні середня відносна зміна маси тіла становила:

−1,87% при застосуванні 30 мг;
−3,45% — 60 мг;
−4,78% — 90 мг;

порівняно з −1,22% у групі плацебо.

Плацебо-скоригована різниця становила відповідно −0,65%, −2,23% і −3,56%.

Для дози 30 мг різниця не досягла статистичної значущості, тоді як при застосуванні 60 і 90 мг зниження маси тіла було статистично значущим порівняно з плацебо.

Отже, в дослідженні глікемічний ефект був вираженим у всьому діапазоні доз, тоді як вплив на масу тіла демонстрував чіткішу дозозалежність.

Що відбувалося з β-клітинною функцією та інсулінорезистентністю?

Дослідники також оцінювали низку метаболічних показників.

Через 32 тижні HOMA-β збільшився на:

76% у групі 30 мг;
74% — 60 мг;
102% — 90 мг;

порівняно з 2% у групі плацебо.

HOMA-IR зменшився на 19%, 31% і 37% відповідно, тоді як у групі плацебо — на 15%.

Індекс секреції інсуліну з урахуванням чутливості до інсуліну збільшився на 72%, 123% і 167% у трьох групах сафігліпрону проти 17% у групі плацебо.

Однак автори застерігають від інтерпретації цих результатів як доказу довготривалого відновлення β-клітинної функції. Показники оцінювали під час активного лікування препаратом з інсулінотропною дією, а після відміни терапії їх не досліджували.

Перегляньте запис:

Чи були інші метаболічні ефекти?

У межах експлораторних аналізів спостерігали зміни деяких кардіометаболічних і ниркових маркерів.

У групі 90 мг від вихідного рівня знизилися:

• тригліцериди — на 13,2%;
• холестерин ЛПНЩ — на 8,9%;
• загальний холестерин — на 6,3%.

Також у групах сафігліпрону спостерігали зниження систолічного артеріального тиску та відношення альбуміну до креатиніну сечі.

Проте ці показники були експлораторними кінцевими точками, а дослідження не мало достатньої статистичної потужності для оцінювання серцево-судинних або ниркових клінічних наслідків. Тому ці результати не можна трактувати як доказ кардіо- чи нефропротекції.

Що відомо про безпеку?

Найчастішими небажаними явищами були шлунково-кишкові реакції, причому їх частота збільшувалася зі зростанням дози.

Протягом перших 32 тижнів вони виникли у:

44,3% учасників у групі 30 мг;
60,0% — 60 мг;
73,6% — 90 мг;

порівняно з 15,3% у групі плацебо.

Найчастіше повідомляли про нудоту, діарею, зниження апетиту та блювання. Більшість шлунково-кишкових побічних реакцій були легкими або помірними й переважно виникали під час титрування.

Нудота була найчастішою: її зареєстрували у 25,7%, 35,7% та 45,8% учасників відповідно до збільшення дози.

Через небажані явища лікування припинили 1,4%, 2,9% та 6,9% учасників у групах 30, 60 і 90 мг відповідно. У групі плацебо таких випадків не було.

Тяжкої гіпоглікемії та летальних випадків у дослідженні не зареєстровано.

Один випадок гострого панкреатиту виник у групі сафігліпрону 30 мг.

Чи можна вже говорити про «нову еру без ін’єкцій»?

OUTSTAND-1 показало принципово важливу річ: пероральний непептидний маломолекулярний агоніст рецептора ГПП-1 може забезпечувати клінічно значуще зниження HbA1c без необхідності ін’єкцій і без спеціальних умов щодо їжі під час прийому.

Водночас це ще не означає, що ін’єкційні агоністи рецептора ГПП-1 можна вважати терапією минулого.

Автори окремо наголошують, що результати різних досліджень пероральних та ін’єкційних препаратів не можна використовувати для прямого порівняння їхньої ефективності. Відмінності у дизайні досліджень, популяціях, дозуванні та відповіді на плацебо не дозволяють робити висновки про перевагу одного препарату над іншим без прямих рандомізованих порівнянь.

Які обмеження має OUTSTAND-1?

Усі учасники дослідження були китайцями, тому отримані результати не обов’язково можна безпосередньо переносити на інші етнічні групи.

Популяція також була досить специфічною: пацієнти мали ранній цукровий діабет 2 типу з медіаною тривалості захворювання лише 1,6 року та отримували досліджуваний препарат як монотерапію.

Автори зазначають, що результати можуть не повністю відображати ефективність і безпеку у пацієнтів із вищим ІМТ, тривалішим перебігом діабету або більш вираженими ускладненнями.

Крім того, розмір вибірки був розрахований для оцінювання глікемічної ефективності, а не для виявлення рідкісних побічних реакцій або оцінювання серцево-судинних і ниркових подій.

У дослідженні також не було заздалегідь передбаченого періоду після відміни терапії, тому залишається невідомим, чи зберігаються зміни показників β-клітинної функції після припинення застосування сафігліпрону.

Що важливо запам’ятати лікарю?

OUTSTAND-1 продемонструвало, що пероральний сафігліпрон один раз на добу забезпечував клінічно значуще покращення глікемічного контролю, а вищі дози супроводжувалися більшим зниженням маси тіла у дорослих із раннім цукровим діабетом 2 типу.

Одна з найцікавіших особливостей цієї молекули — не лише пероральний шлях введення, а й відсутність необхідності прив’язувати прийом до голодування або спеціального режиму харчування.

Тож говорити про повну «еру без ін’єкцій» поки що зарано. Однак результати OUTSTAND-1 показують, що маломолекулярні пероральні агоністи рецептора ГПП-1 уже переходять із концепції у фазу клінічного підтвердження ефективності. Наступними ключовими питаннями залишаються довготривала безпека, стійкість ефекту та результати прямих порівняльних і outcome-досліджень.

ДЖЕРЕЛО: Oral small-molecule GLP-1 receptor agonist safiglipron in early type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nature Medicine.

На платформі Accemedin багато цікавого! Аби не пропустити — підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.