Чому в серці рідко розвивається рак?

Серце залишається одним із органів, у яких первинні злоякісні пухлини виникають надзвичайно рідко. Тривалий час це вважалося біологічною загадкою, однак нове експериментальне дослідження, опубліковане в журналі Science, пропонує можливе пояснення: механічне навантаження, яке створюється постійним скороченням серцевого м’яза, може безпосередньо пригнічувати проліферацію пухлинних клітин.

Отримані дані вказують, що серце може бути не просто несприятливим середовищем для росту пухлини, а органом, який активно захищається від неї завдяки власним механічним силам.

Чому пухлини серця такі рідкісні

Первинні пухлини міокарда виявляють менш ніж у 1% випадків розтинів. Метастатичне ураження серця зустрічається частіше, однак навіть такі вогнища нерідко залишаються невеликими, безсимптомними та виявляються випадково.

Одним із можливих пояснень вважалася дуже низька здатність кардіоміоцитів до поділу. Після народження більшість клітин серцевого м’яза практично припиняють проліферацію, а їх оновлення в дорослому віці відбувається дуже повільно.

Водночас раніше було помічено, що при зменшенні механічного навантаження на серце кардіоміоцити можуть знову проявляти ознаки проліферації. Це підштовхнуло дослідників до питання: чи можуть ті самі механічні сили, які стримують поділ нормальних клітин серця, також пригнічувати ріст пухлинних клітин?

Пухлини розвивалися в інших органах, але не в серці

У межах експерименту дослідники активували онкоген KRAS та інактивували TP53 — дві генетичні зміни, які часто зустрічаються при злоякісних новоутвореннях людини.

Такі зміни вводили в клітини печінки, скелетних м’язів та серця мишей.

У результаті пухлини виникали в різних органах, однак не формувалися в міокарді.

Щоб детальніше перевірити роль механічного навантаження, вчені використали модель гетеротопічної трансплантації серця. У ній донорське серце підключали до кровообігу іншої тварини так, щоб воно залишалося перфузованим, але вже не виконувало нормальної насосної функції та не зазнавало звичного механічного навантаження.

Саме ця модель дозволила порівняти два серця в одному організмі — нативне, яке продовжувало повноцінно скорочуватися, та трансплантоване, механічно розвантажене.

Більше механічного навантаження — менше пухлинного росту

Дослідники ввели клітини аденокарциноми легень одночасно в нативне та трансплантоване серце однієї тварини.

Результати суттєво відрізнялися.

У нативному серці, яке продовжувало працювати під нормальним механічним навантаженням, пухлинні клітини практично не проліферували.

Натомість у механічно розвантаженому трансплантованому серці ті самі клітини швидко розмножувалися та заміщували значну частину нормальної тканини.

Через 14 днів у ненавантаженому серці пухлинні клітини займали майже весь міокард, тоді як у нативному серці — лише приблизно п’яту частину шлуночка.

Дослідники виключили можливість того, що різниця була пов’язана з початковим приживленням пухлинних клітин або їх загибеллю. Основна відмінність стосувалася саме швидкості клітинної проліферації.

Перегляньте запис:

Подібні результати отримали і в біоінженерних моделях серцевої тканини.

В умовах низького механічного навантаження пухлинні клітини активно ділилися. Зі збільшенням механічної стимуляції їх проліферація поступово пригнічувалася.

Найменший пухлинний ріст спостерігали саме в тих ділянках тканини, які зазнавали найбільшого механічного впливу.

Як механічні сили впливають на гени пухлинної клітини

Наступним кроком стало дослідження молекулярних механізмів цього ефекту.

Аналіз пухлинних клітин показав, що механічна стимуляція змінює структуру та доступність хроматину — комплексу ДНК і білків, який визначає, які гени можуть бути активовані.

Під впливом механічних сил активувалися генетичні програми, пов’язані з пригніченням клітинного поділу.

Одним із ключових елементів цього механізму виявився Nesprin-2 — білок, який входить до комплексу LINC та фізично з’єднує цитоскелет клітини з ядром.

Фактично цей комплекс може передавати механічні сигнали від зовнішнього середовища безпосередньо до ядра, де вони впливають на організацію хроматину та експресію генів.

Коли дослідники інактивували Nesprin-2, пухлинні клітини знову починали активно проліферувати навіть за умов механічного навантаження.

Це спостерігали як у штучно створених тканинах, так і в експериментальних моделях на тваринах.

Серце може бути активно захищене від раку

Результати дослідження змінюють традиційне уявлення про рідкість злоякісних пухлин серця.

Можливо, справа не лише в низькій проліферативній активності кардіоміоцитів або особливостях метаболізму міокарда.

Дані вказують, що ритмічні скорочення серця самі по собі створюють середовище, несприятливе для пухлинного росту.

Механічні сили від серцебиття сприймаються пухлинними клітинами та перетворюються на внутрішньоклітинні сигнали, які можуть змінювати роботу генів і пригнічувати поділ клітин.

Таким чином, серце може бути не просто органом, у якому рак виникає рідко, а тканиною, що активно використовує власну механіку як природний захисний механізм.

Значення дослідження виходить далеко за межі кардіології

Науковці вважають, що відкритий механізм може мати значення і для інших солідних пухлин.

Механічне середовище пухлини давно вивчається в онкології. Жорсткість тканини, стиснення, натяг та обмеження простору можуть впливати на поведінку ракових клітин, їх здатність до проліферації, інвазії та метастазування.

Нове дослідження додає ще один важливий компонент — активні механічні сили, які виникають внаслідок руху самого органу.

Це може бути актуальним, наприклад, для пухлин, що розвиваються в умовах постійного механічного обмеження або руху тканин.

Одне з ключових питань майбутніх досліджень полягає в тому, чому одні пухлинні клітини залишаються чутливими до такого механічного контролю, а інші здатні його обходити та продовжувати ріст.

Чи можна використати механічний захист у лікуванні раку

Результати роботи відкривають два потенційні напрями подальших досліджень.

Перший полягає у використанні безпосередньої механічної стимуляції пухлини.

Дослідники вже вивчають можливість створення пристроїв, які могли б імітувати механічний вплив, подібний до серцевих скорочень, і застосовувати його до поверхнево розташованих солідних пухлин.

Другий напрям пов’язаний із фармакологічним відтворенням молекулярних ефектів механічного навантаження.

Оскільки скорочення серця впливають на структуру хроматину та експресію генів, теоретично можна шукати препарати, які запускатимуть подібні антипроліферативні процеси без безпосередньої механічної стимуляції.

Однак ці підходи поки перебувають на ранній експериментальній стадії.

Дослідникам ще необхідно встановити, які саме молекулярні ланки передають сигнал від Nesprin-2 до змін хроматину, які гени відіграють ключову роль у пригніченні клітинного циклу та чи однаково цей механізм працює для різних типів пухлин.

Також залишається відкритим питання безпеки потенційного терапевтичного впливу на комплекс LINC, оскільки він виконує багато важливих функцій у нормальних клітинах.

Новий напрям у розумінні пухлинної біології

Попри те що можливе клінічне застосування цих результатів ще потребує багатьох років досліджень, сама концепція має важливе значення.

Пухлинні клітини реагують не лише на гормони, фактори росту або сигнали імунної системи. Їхню поведінку можуть суттєво визначати фізичні сили навколишнього середовища.

Дослідження рідкісності пухлин серця показує, що механіка тканини може бути активним фактором протипухлинного захисту.

У майбутньому розуміння того, як ракові клітини відчувають та інтерпретують механічні сигнали, потенційно може відкрити нові терапевтичні стратегії — від фізичної стимуляції пухлин до медикаментозного впливу на механізми механотрансдукції та ремоделювання хроматину.

ДЖЕРЕЛО: Medscape

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.