Лікування антибіотиками протягом 7 проти 14 днів у пацієнтів з інфекціями кровотоку

Інфекції кровотоку є поширеними і можуть бути смертельними: лише в Північній Америці щороку реєструється понад 600 000 випадків і приблизно 90 000 пов’язаних смертей, а в усьому світі – 2,9 мільйона смертей на рік. Інфекції кровотоку походять із різноманітних інфекційних вогнищ і в сукупності входять до семи головних причин смерті. Рання та відповідна антибіотикотерапія покращує виживаність, але тривалість лікування недостатньо вивчена.

Традиційно короткі курси лікування антибіотиками викликають занепокоєння, що недостатня тривалість може призвести до клінічної невдачі, рецидиву інфекції та вибору резистентності збудника. Шкода від надмірної тривалості лікування включає побічні ефекти, яких можна уникнути, інфекцію Clostridioides difficile, розвиток резистентності серед нецільових бактерій та надмірні витрати.

Рандомізовані клінічні випробування задокументували не меншу ефективність коротшої тривалості лікування (7 днів або менше) порівняно з більшою тривалістю лікування бактеріальних інфекцій, включаючи позалікарняну та госпітальну пневмонію,неускладнену інтраабдомінальну інфекцію, пієлонефрит, та целюліт..Проте існують обмеження для узагальнення результатів попередніх досліджень, оскільки багато з них виключали пацієнтів із супутньою бактеріємією, були зосереджені на неускладненій бактеріємії, або вони були невеликого розміру та не могли виявити або виключити клінічно важливі ефекти.

За відсутності доказів, які б ґрунтувалися на клінічній практиці, рекомендації щодо тривалості лікування пацієнтів з інфекцією кровотоку є різними: із середньою тривалістю 14 днів або довше для пацієнтів із критичним захворюванням. Таким чином, було проведено рандомізоване клінічне дослідження тривалості антибіотиків при бактеріємії, фактично необхідної для клінічної ефективності (BALANCE), щоб перевірити 7 днів лікування антибіотиками порівняно з 14 днями лікування пацієнтів з інфекцією кровотоку. Було припущено, що 7 днів лікування не поступатимуться 14 дням лікування щодо смертності та принесуть переваги, включаючи зниження впливу протимікробних препаратів, ускладнень і резистентності.

Перегляньте записи:

Методи

РОЗРОБКА ВИПРОБУВАНЬ, НАЛАШТУВАННЯ ТА НАГЛЯД

BALANCE було ініційованим дослідником, багатоцентровим, відкритим, рандомізованим, контрольованим дослідженням не меншої ефективності, яке оцінювало 7 днів лікування антибіотиками порівняно з 14 днями лікування антибіотиками у госпіталізованих пацієнтів з інфекцією кровотоку. Проведено випробування в 74 лікарнях у семи країнах. Випробування BALANCE контролювалося керівним комітетом і незалежним комітетом з моніторингу даних і безпеки, причому проміжні аналізи планувалися, коли буде зареєстровано одну шосту, одну третину та дві третини цільової кількості пацієнтів. Випробування було схвалено інституційною наглядовою радою на кожному місці-учаснику.

ПАЦІЄНТИ ТА КРИТЕРІЇ ВІДПОВІДНОСТІ

Пацієнти мали право на зарахування, якщо вони були госпіталізовані до лікарні, яка брала участь у дослідженні, у той час, коли гемокультура була зареєстрована як позитивна з патогенною бактерією. Було виключено пацієнтів, які раніше брали участь у дослідженні, мали серйозний імунодефіцит (тобто мали нейтропенію або отримували імуносупресивну терапію після трансплантації твердих органів або трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин), мали протези серцевих клапанів або ендоваскулярні трансплантати, мали документально підтверджену або підозрюваний інфекційний синдром, для якого необхідно тривале лікування (наприклад, ендокардит, остеомієліт, септичний артрит, недренований абсцес або невидалена інфекція, пов’язана з протезуванням), мали позитивну культуру зі звичайним контамінантом (таким як коагулазонегативні стафілококи), мали бактеріємію Staphylococcus aureus або S. lugdunensis, бактеріємію з рідкісних організмів, які вимагали тривале отримання лікування, або фунгемія.

РАНДОМІЗАЦІЯ ТА ВТРУЧАННЯ

Була використана веб-рандомізацію зі змінними розмірами блоків, стратифікованих відповідно до лікарні та госпіталізації у відділення інтенсивної терапії (ВІТ) або лікарняну палату. Учасники були випадковим чином розподілені у співвідношенні 1:1 для отримання більш короткого (7 днів) або більш тривалого (14 днів) адекватного лікування антибіотиками. Адекватну вважали антибіотикотерапію, до якої організм був сприйнятливий згідно з даними місцевих лабораторних досліджень; проводились щоденні оцінки прихильності та фіксувалися причини недотримання. Вибір конкретних антибіотиків, доз, частоти та шляху введення був на розсуд лікуючого клініциста.

ВИМІРЮВАННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ

Первинним результатом була смерть від будь-якої причини через 90 днів після діагностики інфекції кровотоку, яка визначалася датою позитивного індексу гемокультури. Вторинні наслідки включали смерть у лікарні, смерть у відділенні інтенсивної терапії серед пацієнтів, які були зареєстровані у відділенні інтенсивної терапії або госпіталізовані до відділення після діагностики інфекції кровотоку, рецидив бактеріємії з тим самим мікроорганізмом, який спричинив первинну інфекцію, алергію на антибіотики та побічні явища, інфекція C. difficile у лікарні, вторинна інфекція або колонізація стійкими до антимікробних препаратів організмами в лікарні, тривалість перебування в лікарні Відділення інтенсивної терапії та кількість днів без лікування, тривалість перебування в лікарні та кількість днів без лікування, тривалість інвазивної ШВЛ та кількість днів без вентиляції, кількість днів без антибіотиків та тривалість використання вазопресорів та кількість днів без вазопресорів. Дні без антибіотиків, дні без штучної вентиляції легенів і дні інтенсивної терапії розраховувалися як кількість днів, протягом яких пацієнти були живі й не отримували такого лікування протягом періоду часу від дня отримання індексної гемокультури до 28 днів; Дні, вільні від вазопресорів, розраховували від дня отримання індексної гемокультури до 14 днів. Пацієнти, які померли до 28 дня (або до 14 дня для розрахунку днів, вільних від вазопресорів), були зареєстровані як нульові дні без лікування. Стійкі до протимікробних препаратів організми були визначені на основі позитивної рутинної культури, що дає високорезистентний мікробний організм, як визначено голландськими рекомендаціями з нагляду за нозокоміальними інфекціями. Це широке визначення включає стійкі до метициліну S. aureus, резистентні до ванкоміцину ентерококи, Enterobacterales, що продукують бета-лактамази розширеного спектру дії, грамнегативні бактерії, стійкі до карбапенему, і грамнегативні бактерії, стійкі до множинних лікарських засобів (з визначенням множинної лікарської стійкості відрізняються за Enterobacterales і види не Enterobacterales). Також було проведено аналіз чутливості, обмежений виділенням цих організмів лише зі стерильних зразків. Оцінка результатів мікроорганізмів, стійких до антимікробних препаратів, і аналіз усіх результатів були сліпими для групового розподілу.

СТАТИСТИЧНИЙ АНАЛІЗ

Було підраховано, що розмір цільової вибірки 3626, який ґрунтувався на очікуваній базовій 90-денній смертності 22% і маржі не меншої ефективності не більше ніж 4 відсоткові пункти, дасть дослідженню 80% потужності за однобічної альфа-версії. рівень 2,5%, що становить максимум 5% втрати для подальшого спостереження та правил раннього припинення для трьох проміжних аналізів. Коли випробування було розпочато, у нього були включені лише пацієнти, які були госпіталізовані у відділення інтенсивної терапії, але після успішного паралельного пілотного випробування за участю пацієнтів у палатах (жовтень 2016 р. – грудень 2018 р.) дослідження BALANCE було розширено, щоб включити всіх госпіталізованих пацієнтів з інфекцією крові.

Первинний аналіз оцінював, чи 7 днів лікування антибіотиками не поступалися 14 дням лікування щодо смерті через 90 днів після встановлення діагнозу, як було визначено, чи виключав 95,7% двосторонній довірчий інтервал абсолютну різницю між групами в 4 відсоткові пункти. Довірчий інтервал 95,7% відображає точні витрати на альфа-версію, понесені в проміжному аналізі. Статистичний аналіз проводився відповідно до рекомендацій CONSORT (Зведені стандарти звітності про випробування) і відповідно до протоколу і загальнодоступного плану статистичного аналізу, які були опубліковані до того, як ми дізналися про результати випробувань. Первинний аналіз проводився відповідно до принципу «намір лікувати», але також проводили аналіз за протоколом, який обмежував аналіз пацієнтами, які отримували лікування протягом 2 днів після призначеної тривалості (тобто на 2 дні менше до 2 днів) і модифікований аналіз наміру до лікування, який виключав пацієнтів, які померли до 7 дня лікування (тобто до розходження в тривалості лікування завдання). Дотримання призначеної тривалості лікування визначалося як отримання відповідних антибіотиків протягом 7±2 днів у групі меншої тривалості та протягом 14±2 днів у групі більшої тривалості. Попередньо визначені аналізи підгруп ґрунтувалися на основному інфекційному джерелі інфекції кровотоку (судинний катетер, легені, сечовивідні шляхи, живіт, шкіра та м’які тканини, інше ідентифіковане джерело або невідоме джерело); Зарахування до відділення інтенсивної терапії чи не до відділення інтенсивної терапії; зараження в громаді чи лікарні; грампозитивні, грамнегативні або полімікробні інфекції; Оцінка гострої фізіології та хронічного здоров’я (APACHE) II (<25 проти ≥25; діапазон від 0 до 71, причому вищі бали вказують на підвищений ризик смерті); бал за шкалою клінічної слабкості (<5 проти ≥5; діапазон від 1 до 9, причому вищі показники вказують на більшу слабкість); і використання вазопресора в день, коли був отриманий індекс гемокультури.

Перегляньте записи:

Вторинні подвійні наслідки, такі як смерть в інші моменти часу, інфекція або колонізація мікроорганізмом, стійким до антимікробних препаратів, інфекція C. difficile та побічні явища, оцінювалися як різниця ризику з 95% довірчими інтервалами. Безперервні вторинні результати, такі як тривалість вентиляції, тривалість вазопресора та кількість днів без антибіотиків, днів без інтенсивної терапії, днів без лікарні та днів без вазопресора порівнювалися з використанням медіан, оцінених за допомогою квантильної регресії. Оцінки ефекту представлені різницею медіан з відповідними 95% довірчими інтервалами. Оскільки в аналізі вторинних результатів не було внесено поправок для численних порівнянь, замість значень P повідомляються довірчі інтервали; однак довірчі інтервали не слід використовувати замість перевірки гіпотези, а результати слід розглядати як дослідницькі.

У попередньо визначеному вторинному аналізі заплановано узагальнену лінійну змішану модель для врахування кластеризації за центром (і визначенням відділення інтенсивної терапії або палати в кожному центрі) реєстрації. Після цього був проведений мета-аналіз дослідження з іншими опублікованими рандомізованими дослідженнями, в яких порівнювали смертність пацієнтів, які отримували антибіотикотерапію протягом 7 днів, порівняно з 14 днями для неонатальних інфекцій кровотоку, використовуючи випадкові ефекти та зважування зворотної дисперсії.

Результати

ПАЦІЄНТИ

Перший пацієнт у пілотному дослідженні BALANCE був зареєстрований 17 жовтня 2014 р., а останній пацієнт був зареєстрований 5 травня 2023 р. Серед 36 637 пацієнтів із позитивним посівом крові в центрах, які брали участь, 13 597 пацієнтів (37,1%) відповідали критеріям прийнятності для участі у дослідженні, і 3631 із цих пацієнтів (26,7%) були включені. Групи, які планували лікувати, включали 3608 пацієнтів: 1814 пацієнтів випадковим чином розподілили на 7 днів і 1794 пацієнтів на 14 днів лікування антибіотиками. Характеристики пацієнтів, патогенів, синдромів і методів лікування були подібними в двох групах. Середній вік пацієнтів становив 70 років (інтерквартильний діапазон від 59 до 80). Загалом 1922 пацієнти (53,3%) були чоловіками, а 1986 (55,0%) перебували у відділенні інтенсивної терапії на момент зарахування. Інфекції кровотоку були класифіковані як позалікарняні у 2722 пацієнтів (75,4%), госпіталізовані у 483 пацієнтів (13,4%) і отримані у відділенні інтенсивної терапії у 403 пацієнтів (11,2%). Найпоширенішим джерелом інфекції були сечовивідні шляхи (1523 пацієнти [42,2 %]), потім інтраабдомінальна або гепатобіліарна система (679 пацієнтів (18,8 %]), легені (469 пацієнтів (13,0 %]), судинний катетер ( 229 пацієнтів [6,3 %]), а також шкіри або м'яких тканин (187 пацієнтів [5,2 %]). Різні організми відповідальні за інфекції кровотоку, включаючи 2562 мономікробні грамнегативні бактерії (71,0%), 625 мономікробні грампозитивні бактерії (17,3%) і 421 полімікробний організм (11,7%)

ПЕРВИННИЙ РЕЗУЛЬТАТ

Результати щодо первинного результату були доступні для 1802 пацієнтів (99,3%) у 7-денній групі та для 1779 пацієнтів (99,2%) у 14-денній групі; 27 пацієнтів (0,7%) були втрачені для подальшого спостереження. Смерть на 90 день (первинний результат) сталася у 261 пацієнта (14,5%) у групі 7 днів і у 286 пацієнтів (16,1%) у групі 14 днів. У первинному аналізі намірів лікування 7 днів лікування не поступалися 14 дням лікування (різниця, -1,6 відсоткових пунктів [95,7% довірчий інтервал {CI}, від -4,0 до 0,8). Недотримання протоколу (тобто прийом антибіотиків протягом довшого або меншого періоду, ніж призначена кількість днів ±2 дні) спостерігалося у 23,9% пацієнтів у 7-денній групі, включаючи 0,8% пацієнтів, які отримували антибіотики протягом коротшого періоду і 23,1% отримували антибіотики протягом тривалого часу; недотримання спостерігалося у 16,5% пацієнтів у 14-денній групі, включаючи 5,8% тих, хто отримував антибіотики протягом короткого періоду, і 10,7% тих, хто отримував антибіотики протягом більш тривалого періоду. Середня тривалість лікування антибіотиками в 7-денній групі становила 8 днів (інтерквартильний діапазон від 7 до 11), а середня тривалість у 14-денній групі становила 14 днів (інтерквартильний діапазон від 14 до 15). Аналіз за протоколом показав, що 7 днів лікування не поступаються 14 дням лікування (різниця, -2,0 відсоткових пункти [95% ДІ, -4,5 до 0,6]). У модифікованому аналізі намірів лікування, який виключав пацієнтів, які померли до 7-го дня лікування, було збережено не меншу ефективність (різниця, -1,6 процентного пункту [95% ДІ, -3,9 до 0,7]).

МАЛЮНОК 2

ТАБЛИЦЯ 2

ВТОРИННІ РЕЗУЛЬТАТИ

Різниця між 7-денною групою та 14-денною групою щодо смерті у відділенні інтенсивної терапії становила -0,6 процентного пункту (95% ДІ, -3,2 до 1,9); різниця щодо смерті в лікарні становила -1,0 процентного пункту (95% ДІ, -2,9 до 0,9); і різниця щодо рецидиву бактеріємії становила 0,4 відсоткових пункти (95% ДІ, від -0,6 до 1,4). Інші вторинні клінічні результати, включаючи вимірювання тривалості перебування, використання вазопресорів і використання штучної вентиляції легень, були подібними в двох групах. Середня кількість днів без прийому антибіотиків на 28 день була вищою серед пацієнтів, яким призначено 7 днів лікування, ніж серед пацієнтів, яким призначено 14 днів (19 днів [міжквартильний діапазон, 11–21] проти 14 днів. Відсоток пацієнтів із побічними наслідками, пов’язаними з антимікробними препаратами, інфекціями C. difficile та вторинною інфекцією або колонізацією антибіотикорезистентних мікроорганізмів був подібним у двох групах.

ПІДГРУПОВИЙ І ВТОРИННИЙ АНАЛІЗИ

Попередньо визначені аналізи підгруп, стратифіковані відповідно до основного джерела інфекції, загалом показали, що лікування бактеріємії 7-денним прийомом антибіотиків порівняно з 14-денним прийомом антибіотиків призводило до негірших результатів щодо смерті на 90-й день. Проте довірчі інтервали були широкими навколо оцінки впливу лікування на смерть у ряді підгруп.

Обговорення

Серед понад 3600 госпіталізованих пацієнтів із інфекціями кровотоку, спричиненими різними патогенами та основними інфекційними синдромами, 7 днів лікування антибіотиками не поступалися 14 дням лікування щодо смерті від будь-якої причини на 90 днів (первинний результат). Непогашення 7-денного лікування було встановлено за допомогою аналізу намірів лікування, модифікованого наміру лікування та аналізу за протоколом і було послідовним для ряду вторинних клінічних результатів, а також кількох заздалегідь визначених підгруп, визначених відповідно до пацієнта, збудника та характеристики синдрому.

З моменту початку набору для участі у дослідженні BALANCE три добре проведені менші рандомізовані клінічні дослідження порівнювали 7-денне та 14-денне лікування пацієнтів з інфекцією кровотоку. Усі три випробування показали не меншу ефективність коротшої, 7-денної, тривалості лікування, але в них було включено менше пацієнтів (604 пацієнти в першому дослідженні, 503 пацієнти в другому дослідженні, і 248 пацієнтів у третьому дослідженні), тому використовували більші межі негіршої ефективності (10 процентних пунктів), сукупні результати або обидва. Розмір вибірки та значно менший запас ефективності (4 відсоткові пункти) у дослідженні BALANCE забезпечують більш сильний висновок щодо не меншої ефективності 7-денної стратегії лікування (див. рис. S1 для мета-аналізу). Ці попередні випробування або виключали пацієнтів, які проходили лікування у відділенні інтенсивної терапії, або зараховували дуже мало пацієнтів у відділення інтенсивної терапії, а в деяких випадках перед зарахуванням вимагалося, щоб стан пацієнтів покращився; Таким чином, дослідження BALANCE розширює докази щодо скорочення тривалості лікування на критично хворих пацієнтів. Більше половини пацієнтів перебували у відділенні інтенсивної терапії, коли була діагностована бактеріємія, і ця велика підгрупа мала подібні та не гірші результати щодо смерті на 90 день у групах 7 та 14 днів. Не виявлено явних відмінностей в ефекті лікування серед пацієнтів з різним ступенем тяжкості захворювання за шкалою APACHE II. Три попередні випробування також були зосереджені лише на грамнегативних інфекціях кровотоку, а дослідження BALANCE поширює результати на інші патогени.

Перегляньте записи IV медичний форум міжсекторальної взаємодії лікарів «Stop Infections»!

Було припущено, що менша тривалість лікування антибіотиками призведе до меншої кількості несприятливих наслідків, пов’язаних із застосуванням антимікробних препаратів, меншої кількості епізодів інфекції C. difficile та меншої кількості інфекцій або колонізації мікроорганізмами, стійкими до антибіотиків. Інфекції C. difficile та інфекція або колонізація мікроорганізмами, стійкими до антимікробних препаратів, були рідкісними подіями в нашому дослідженні. Пізні інфекції C. difficile можна було б пропустити, якби пацієнтів лікували в амбулаторних умовах або госпіталізували до інших закладів. Підхід до вимірювання мікроорганізмів, стійких до антимікробних препаратів, покладався на регулярний збір зразків, а не на активне спостереження. Відповідно, довірчі інтервали навколо оцінок ефекту лікування були широкими, і наші дані не виключають можливості клінічно важливих відмінностей у цих результатах, пов’язаних із коротшою або більшою тривалістю лікування антибіотиками.

Недотримання особливо важливо у дослідженні не меншої ефективності, оскільки це може сприяти упередженості щодо висновку про не меншу ефективність. У цьому прагматичному дослідженні спостерігалося деяке недотримання призначеної тривалості лікування — прийом антибіотиків припиняли в середньому через 8 днів у 7-денній групі та в середньому через 14 днів у 14-денній групі. Інші випробування фіксованої (коротшої проти довшої) тривалості лікування антибіотиками у важкохворих пацієнтів також показали недотримання прихильності; однак показники прихильності, які спостерігалися в порівняннях із фіксованою тривалістю, були набагато нижчими, ніж у рандомізованих клінічних дослідженнях тривалості лікування, керованого біомаркерами. Деяке недотримання призначеної тривалості лікування також слід очікувати в дослідженні важких бактеріальних інфекцій і серед гострохворих пацієнтів, враховуючи те, що клініцисти можуть продовжувати лікування деяких пацієнтів із стійким сепсисом або шоком або призначати тривалу терапію антибіотиками для нової вторинної лікарні. інфекція. Однак результати нашого аналізу наміру лікувати, за протоколом і модифікованого аналізу наміру лікувати показують, що початковий план використання скороченої тривалості лікування не поступався стратегії залучення всіх пацієнтів до 14-денного лікування.

Це дослідження обмежене відсутністю плацебо-контролю. Проте як пілотне дослідження BALANCE, так і основне рандомізоване контрольоване дослідження включали широкий спектр патогенів і різноманітний спектр схем лікування антибіотиками, що виключало можливість приготування універсальних плацебо для цього глобального дослідження. Щоб пом’якшити цю проблему, ми використали об’єктивний первинний результат, смерть з будь-якої причини через 90 днів, і ми продовжили приховування розподілу груп до сьомого дня. Випробування не меншої ефективності ніколи не може довести, що результати ідентичні в двох групах, але в порівнянні з наявними випробуваннями кровотоку та інших важких бактеріальних інфекцій, розмір нашої вибірки був набагато більшим, а 4-відсотковий запас не меншої ефективності був набагато менше, що знизило ризик пропуску сигналу про шкоду.

Дослідження BALANCE показало, що керована клініцистами 7-денна стратегія лікування антибіотиками не поступається 14-денній стратегії серед госпіталізованих пацієнтів з інфекціями кровотоку, спричиненими різноманітними патогенами та основними вогнищами інфекції. Прийняття 7-денної стратегії лікування не потребує нових дорогих ліків чи технологій, може призвести до значної економії витрат на придбання ліків, і має потенціал для отримання подальших переваг у виборі протимікробної резистентності на індивідуальному та популяційному рівнях. Незважаючи на те, що 7 днів лікування не поступаються 14 дням лікування, необхідні подальші дослідження, щоб перевірити індивідуальну та потенційно коротшу тривалість лікування, щоб кожен пацієнт отримував рівно стільки тривалий курс, скільки потрібно, і збалансувати користь і можливу шкоду лікування антибіотиками більш повно.

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.