Нова сполука, що діє на імунну систему, є перспективною для лікування вовчака

Вчені з Scripps Research розробили невелику молекулу, яка блокує активність білка, пов’язаного з аутоімунними захворюваннями, включаючи системний червоний вовчак (SLE) і хворобу Крона. Цей білок, відомий як SLC15A4, вважався в основному «непридатним для лікування», оскільки більшість дослідників довго намагалися виділити білок, визначити його структуру або навіть визначити його точну функцію в імунних клітинах — досі.

Дослідження, опубліковане в Nature Chemical Biology, показує, що сполука успішно зменшила запалення в мишачих моделях запалення, а також в ізольованих клітинах людей з діагнозом вовчак. Це надає вченим новий інструмент для вивчення ролі SLC15A4 в аутоімунітеті, а також потенційну нову терапію для переходу до додаткових доклінічних випробувань.

«Це приклад білка, який був пов’язаний із захворюваннями різними способами, включаючи генетику людини та різні моделі захворювань, але ніхто не зміг розробити невеликі молекули, щоб націлити на нього», — каже старший автор Крістофер Паркер, Ph. D., доцент кафедри хімії Scripps Research. «Ми не тільки створили таку сполуку, але й підтвердили, що вона може мати терапевтичний ефект».

SLC15A4 вперше був охарактеризований у 2010 році доктором медичних наук Брюсом Бойтлером, який на той час був головою відділу генетики Scripps Research (тепер він працює в Південно-західному медичному центрі Техаського університету). Його робота встановила, що білки SLC15A4 відіграють ключову роль у контролі імунних реакцій і що більш високі рівні білків пов’язані із запаленням. Бойтлер разом із доктором медичних наук Арі Теофілопулосом, нині почесним професором кафедри імунології та мікробіології, також показали, що видалення гена SLC15A4 у мишей з вовчаком полегшує їх захворювання.

Згодом інші дослідження виявили, що SLC15A4 присутній у більш високих рівнях у деяких пацієнтів з вовчаком і хворобою Крона, і що деякі люди з мутаціями SLC15A4 зменшують шанси на розвиток цих захворювань. Однак дослідникам було важко вивчити білок.

«Це неймовірно складний білок, вбудований у дуже специфічні мембрани імунних клітин», — каже Джон Тейджаро, доктор філософії, професор кафедри імунології та мікробіології та співавтор нової роботи. «Він поводиться не дуже добре, коли ви видаляєте його з цього середовища, що робить неймовірно складним проведення більшості типових аналізів або скринінгу наркотиків».

Однак лабораторія Паркера запровадила нові методи введення хімічних зондів у живі клітини та виявлення того, які зонди зв’язуються з цікавим білком, наприклад SLC15A4, без жодного видалення білка з його середовища в клітині. У новому дослідженні вони використали цей підхід, щоб виявити дев’ять різних молекулярних фрагментів, які всі можуть зв’язуватися з білками SLC15A4 всередині імунних клітин людини. Вони провели низку експериментів, щоб довести, що один із цих фрагментів, FFF-21, фізично приєднується до SLC15A4 і перешкоджає його функції у сприянні запаленню.

«Це не тільки допомагає просунути дослідження SLC15A4, але й підтверджує наш загальний підхід», — каже Паркер. «Цю загальну стратегію можна застосувати до багатьох інших складних цілей для наркотиків».

Дослідники продовжували створювати десятки модифікованих версій FFF-21, вивчаючи, чи має якась сильнішу дію. Один варіант, який отримав назву AJ2-30, спрацював особливо добре. У багатьох типах клітин, включаючи здорові імунні клітини людини та клітини людей з вовчаком, AJ2-30 блокував функцію SLC15A4 і зупиняв запалення. Коли в клітинах був відсутній ген SLC15A4, препарат більше не діяв, підтверджуючи, що його взаємодія з SLC15A4 була ключовою. Додаткові експерименти показали, що AJ2-30 не тільки блокував SLC15A4, але також викликав його деградацію клітинами.

«До цього часу ми не знали, чи може фармацевтичне блокування SLC15A4 зменшити деякі клітинні ознаки вовчака, але в цій статті ми показали, що це робить», — говорить Тейджаро. «У нас ще немає даних про інші захворювання, але ми підозрюємо, що є ряд інших аутоімунних захворювань, проти яких подібна молекула може бути ефективною».

Потрібні подальші дослідження, перш ніж AJ2-30 або споріднені сполуки можна буде клінічно протестувати, але дослідники кажуть, що здатність блокувати SLC15A4 відкриває нові можливості як для вивчення, так і для лікування аутоімунних захворювань. Команда планує розробити нові покращені версії препарату для продовження вивчення.

Окрім Паркера та Тейджаро, серед авторів дослідження – співавтори Цзу-Юань Чіу Деніел С. Лазар і Уеслі В. Ван, а також Джейкоб М. Возняк, Аппасо М. Джадхав, Вейчао Лі, Наталія Газаніга та Argyrios N. Theofilopoulos з Scripps Research.