Генетичні локуси, що поєднують регіональну кортикальну структуру мозку та психічні розлади

Провідна роль спадковості у вразливості до депресії, шизофренії, біполярного розладу та інших психічних хвороб підтверджена численними геномними дослідженнями. Паралельно нейровізуалізаційні роботи демонструють відтворювані зміни товщини кори та площі кортикальної поверхні у пацієнтів і їхніх родичів першого ступеня. Ключове відкрите питання — як саме варіанти ДНК одночасно формують регіональні особливості кори та підвищують психіатричний ризик.

Перегляньте записи:

Мета – визначити генетичні локуси, спільно асоційовані з регіональними кортикальними показниками (товщина, площа поверхні) та ризиком психічних розладів, і оцінити характер цих перетинів (напрямок, ієрархія, анатомічна специфічність).

• Джерела даних. Агреговано великомасштабні генетичні та нейровізуалізаційні масиви: Європейські консорціуми з геноміки/нейровізуалізації, UK Biobank, а також когорти розвитку мозку (ABCD). До аналізу увійшли десятки тисяч учасників з наявними: (1) генотипами на рівні GWAS, (2) МРТ-оцінками кори (площа поверхні, товщина за регіонами), (3) GWAS-резюме для основних психічних розладів.
• Підходи аналізу.
  1. багатоваріантні асоціативні моделі для пошуку генетичних варіантів із плеіотропним впливом на структурні кортикальні фенотипи та психіатричний ризик;
  2. інтеграція регіональних кортикальних карт з GWAS (рівень локусу), з урахуванням можливих протилежних ефектів (збільшення/зменшення регіонів);
  3. оцінка відповідності ефектів анатомічній ієрархії кори.
• Первинні кінцеві точки. Кількість та характеристика локусів, що одночасно асоційовані з:
  1. площею поверхні кори та психічними розладами;
  2. товщиною кори та психічними розладами.
• Статистичні зауваги. Окремо підкреслено, що глобальні метрики генетичної кореляції можуть «згладжувати» локальні протилежноспрямовані ефекти; тому застосовано регіонально-чутливі підходи.

Результати

• Ідентифіковано десятки спільних генетичних регіонів, які одночасно пов’язані зі структурою кори й ризиком психічних розладів.
• 55 локусів мали спільні ефекти з площею поверхні кори; 29 локусів — з товщиною кори.
• Виявлено бінаправленість впливів: окремі варіанти асоціювалися з збільшенням площі/товщини в певних регіонах і зменшенням — в інших, при цьому ті самі варіанти підвищували або знижували ризик певного розладу. Така неоднорідність пояснює, чому традиційні інструменти глобальної генетичної кореляції можуть не виявляти суттєві регіональні перетини.
• Спільні генетичні впливи узгоджувалися з анатомічною ієрархією кори, що підтримує концепцію специфічних нейророзвиткових траєкторій у вразливих осіб.

Робота вперше у великому масштабі «з’єднала точки» між генетикою — анатомією кори — психіатричним ризиком. Регіонально-специфічні та інколи протилежні ефекти підкреслюють складність біології психічних розладів і обмеження суто глобальних підходів до генетичної кореляції. Отримані карти локусів і кортикальних регіонів відкривають шлях до точнішої стратифікації ризику та формування гіпотез про каузальні шляхи нейророзвитку.

Перегляньте записи:

Клінічні наслідки

• Біомаркери ризику. Комбінації генетичних варіантів і регіональних кортикальних показників потенційно стануть ранніми індикаторами вразливості (ще до клінічної маніфестації), що важливо для превентивної психіатрії.
• Таргетні втручання. Локус-специфічні знахідки можуть фокусувати пошук молекулярних мішеней і періодів найбільшої пластичності під час розвитку мозку.
• Дизайн майбутніх досліджень. Необхідні поздовжні когорти з повторними МРТ та мультиоміками (експресія генів, конектоміка) для тестування причинних моделей і прогностичних алгоритмів.

Обмеження

• Переважання європейського походження в частині масивів може обмежувати переносимість на інші популяції.
• Регіональна неоднорідність ефектів вимагає реплікації та функціональної валідації (експресія генів, клітинні та тваринні моделі).
• Дані є переважно асоціативними; причинність потребує інструментів на кшталт менделівської рандомізації та експериментальних підтверджень.

Ідентифіковано набір генетичних локусів, що одночасно впливають на регіональну кортикальну морфометрію та ризик психічних розладів (55 — для площі поверхні, 29 — для товщини кори), з бінаправленими, ієрархічно організованими ефектами. Результати підтримують модель, у якій частина психіатричної вразливості реалізується через відхилення нейророзвиткових траєкторій кори. Подальша інтеграція генетики з експресією генів, конектомікою та поздовжніми МРТ є критичною для трансляції знахідок у ранню діагностику та персоналізовані втручання.

ДЖЕРЕЛО: Medicalxpress

На платформі Accemedin багато цікавого! Аби не пропустити — підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.