D-димер та його роль у діагностиці коагуляційних розладів у дітей з інфекційними захворюваннями

Інфекційні захворювання традиційно асоціюються з активацією системи гемостазу та посиленням тромботвірної функції.

Для оцінки активності цих процесів останніми роками широко вивчається D-димер, який віддзеркалює поточну активність системи гемостазу і є високочутливим маркером внутрішньосудинного тромбоутворення.

Мета описаного дослідження – вивчення показників D-димеру у сироватці крові дітей з інфекційними захворюваннями різної етіології для визначення ступеня активації системи гемостазу та оцінки його діагностичних можливостей.

Для спостереження обрали дітей від 1 місяця до 18 років, які перебували на стаціонарному лікуванні через гострі інфекційні захворювання. В рамках комплексного обстеження впродовж першої доби проводилося визначення D-димеру у сироватці крові.

У такий спосіб було обстежено 23 дитини. У 26% дітей діагностували вітряну віспу, а у 13% із них захворювання було ускладнене мозочковою атаксією. У 56,5% встановили інфекційний мононуклеоз ЕБВ-етіології, у 8,7% — менінгококову інфекцію (менінгококцемія + менінгіт) та у 8,7% — скарлатину. У всіх пацієнтів рівень D-димеру перевищував референтний рівень (>0,5 мкг/мл). У пацієнтів з вітряною віспою він становив 1,07±0,30 мкг/мл (M±SD), з інфекційним мононуклеозом — 1,90±1,14, з менінгококовою інфекцією — 9,11±0,15 та зі скарлатиною — 9,12±4,36. Науковці виявили достовірну різницю між рівнем цього показника у дітей із вітряною віспою та менінгококовою інфекцією, вітряною віспою та скарлатиною, інфекційним мононуклеозом та менінгококовою інфекцією, інфекційним мононуклеозом та скарлатиною, а також між групами пацієнтів з вірусною та бактеріальною природою захворювання.

Оцінивши отримані результати, науковці дійшли до висновку, що визначення рівня D-димеру може бути важливим для комплексної оцінки коагуляційних розладів, оцінювання важкості перебігу та ймовірності розвитку ускладнень у разі гострих інфекційних захворювань у дітей, а також для диференційної діагностики захворювань вірусної та бактеріальної етіології.

Вступ

Гемостаз є системою, що врівноважена прокоагулянтними та антикоагулянтими механізмами. Початок активації гемостазу характеризується адгезією та агрегацією активованих тромбоцитів, які формують первинний тромб. Адгезія тромбоцитів до пошкодженого ендотелію здійснюється під дією фактора Віллебранда. Активовані тромбоцити та ендотеліоцити презентують на поверхні Р-селектин, який притягує лейкоцити та тромбоцити до зони ураження. Далі комплекс тканинного фактора з фактором VIIa стимулює продукцію тромбіну, який, зі свого боку, конвертує фібриноген у фібрин.

Коагуляція регулюється кількома пригнічуючими механізмами: циркулюючими інгібіторами тромбіну (антитромбін, кофактор гепарину ІІ), інгібіторами тканинного фактору, протеїнами S та С, тканинними модулятори гепарину та тромбомодуліну. За лізис утворених тромбів відповідає фібринолітична система. Ендотеліоцити продукують активатор плазміногену та урокіназу, які сприяють перетворенню плазміногену на плазмін. Після цього плазмін гідролізує полімерні молекули фібрину в розчинні продукти деградації (фібрин-мономерні комплекси, D-димер та інші), руйнуючи тромб. Активність фібринолітичної системи балансується інгібіторами. До них належать інгібітор активатора плазміногену типу 1 та інгібітор фібринолізу, який активується тромбіном.

Інфекційні захворювання традиційно асоціюються з активацією системи гемостазу та посиленням тромботвірної функції. Зазвичай цей зв'язок розглядається як результат запального процесу. Проінфламаторні цитокіни, зокрема IL-6, IL-1, IL-12 та TNF-a, під час запальної відповіді збільшують продукцію фактору Віллебранда, який викликає агрегацію тромбоцитів. Окрім прокоагулянтної активності запальна реакція супроводжується посиленням активності інгібітора активатора плазміногену 1, знижуючи здатність до розчинення утворених тромбів. З іншого боку, прозапальні цитокіни пригнічують антикоагулянтну активність, знижуючи продукцію тромбомодуліну на поверхні ендотеліальних клітин, що призводить до зменшення генерації протромбіну С.

Активація коагуляційного каскаду здебільшого є частиною захисної відповіді макроорганізму на інвазію патогена та спрямована на локалізацію патологічного процесу й обмеження розповсюдження збудника. Водночас надмірна активація системи гемостазу може призводити до дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ), що може спровокувати розвиток поліорганної дисфункції та несприятливих наслідків.

Тканинний фактор активує каскад через зовнішній шлях, утворюючи комплекс TF-VIIа-фактор. Цей комплекс стимулює тромбін, який перетворює фібриноген у фібрин. Активація коагуляційного каскаду у разі сепсису також відбувається і внутрішнім шляхом. Цей механізм супроводжується продукцією прозапального та вазоактивного медіатора брадикініну.

Системна активація коагуляції за внутрішнім механізмом пов’язана з розвитком ДВЗ-синдрому та гіпотензії. Під час сепсису також суттєво знижується концентрація антикоагулянтних протеїнів, зокрема протеїну C, антитромбіну, тромбомодуліну та інгібітора TF. Прокоагулянтна активність потенціюється також системою комплементу, зокрема комплексами C5b-9 та C5b-7.

Порушення гемостазу відбувається і у випадку вірусних інфекцій. Для багатьох захворювань вірусної природи характерне зниження кількості тромбоцитів. Тромбоцитопенія може розвиватися внаслідок ураження аутоімунними антитромбоцитарними антитілами, первинного пригнічення мегакаріоцитів кісткового мозку та надмірного споживання тромбоцитів у разі підвищення прокоагулянтної активності. Аутоімунна тромбоцитопенія спостерігається під час грипу, CMV, VZV, ЕBV, ВІЛ та вірусних гепатитів A і C.

Порушення гемостазу відбувається і у випадку вірусних інфекцій. Для багатьох захворювань вірусної природи характерне зниження кількості тромбоцитів.

Враховуючи те, що здебільшого мішенню антитіл є поверхневі глікопротеїди GPIIb/IIIa, GPIb/IX або GPV, можлива перехресна реакція між антитілами до вірусів та тромбоцитів.

Надмірне споживання та функціональні порушення тромбоцитів спостерігається під час грипу, хантавірусної та аденовірусної інфекції. Цей процес може провокуватись за рахунок експресії поверхневих рецепторів в інфікованих ендотеліоцитах (хантавірусна інфекція), через збільшення IL-6 під дією вірусів грипу чи риновірусів. Зниження продукції тромбоцитів внаслідок Т-клітинного пошкодження інфікованих мегакаріоцитів описано у випадку хантавірусної інфекції, а під час вірусного гепатиту С відбувається порушення синтезу тромбопоетину, необхідного для дозрівання тромбоцитів. Активація інфікованих вірусами ендотеліоцитів та збільшення концентрації фактору Віллебранда, який забезпечує агрегацію тромбоцитів, спостерігається під час грипу А та В, парагрипу-1, РС-вірусної інфекції, а також аденовірусної, CMV, парвовірусної В19, ВІЛ та ВГВ інфекцій. Основним активатором коагуляції у таких випадках вважається тканинний фактор. Збільшення концентрації TF відзначається в інфікованих ендотеліальних клітинах під час герпетичної та інфекції Денге, а також у макрофагах та циркулюючих клітинах крові у разі інфекції вірусу Ебола.

Для оцінки активності системи гемостазу застосовуються різні лабораторні показники, серед яких останніми роками широко вивчається D-димер. Він являє собою білковий фрагмент, що утворюється в результаті розпаду волокон фібрину, зшитих фактором XIIIa.
Рівень D-димеру в крові віддзеркалює поточну активність системи гемостазу і є високочутливим маркером внутрішньосудинного тромбоутворення. Він суттєво підвищується під час ДВЗ-синдрому, гострому розшаруванні стінки аорти та емболії легеневих артерій.

За результатами нещодавніх досліджень вчених високий рівень D-димеру спостерігався у пацієнтів з венозним тромбозом, сепсисом та онкологічними захворюваннями. Джузеппе Ліппі та його співавтори, які досліджували D-димер у 1647 пацієнтів ургентного відділення, встановили, що підвищений рівень цього показника у 15,6% був пов'язаний з інфекційними захворюваннями, у 12,1% — з венозним тромбозом, у 9,4% — із втратою свідомості, у 8,9% — із серцевою недостатністю, а в 8,2% — із травмою.

Серед запальних захворювань найбільш виразні зміни рівня D-димеру спостерігаються у випадку важких бактеріальних інфекцій. Зв'язок концентрації цього показника із септичними захворюваннями простежувався у багатьох дослідженнях. Доктор Хао та його команда у своєму дослідженні 2013 року розглянули 56 випадків неонатального сепсису. Вони помітили, що під час розвитку дуже важкого сепсису рівень D-димеру був достовірно вищим і становив 744±262, у разі важкого стану – 436±147 µg/L, а в контрольній групі становив 205±61 µg/L (р<0,01). Важливо, що зростання рівня D-димеру у разі септичних захворювань відбувається досить швидко. У своєму дослідженні Міхаель Швамайс повідомляє, що суттєве зростання D-димеру відбувається вже через декілька годин після початку бактеріємії.

Аналіз літературних даних та результатів нашого дослідження вказує на те, що у випадку поширених серед дитячого населення гострих інфекційних захворювань (вітряна віспа, інфекційний мононуклеоз, менінгококова інфекція та скарлатина) спостерігається активація системи гемостазу. Порівняно з іншими показниками коагулограми, D-димер є досить чутливим маркером ураження ендотелію та активації коагуляційного каскаду. Усе зазначене дозволяє розглядати D-димер в ролі чутливого маркера оцінки гемостазу, показника важкості перебігу інфекційних захворювань, а також як допоміжний засіб для диференційної діагностики вірусних та бактеріальних інфекцій.

Висновки

1. Активація системи гемостазу часто супроводжує перебіг гострих інфекційних захворювань.

2. Визначення рівня D-димеру може бути важливим для комплексної оцінки коагуляційних розладів, встановлення важкості перебігу та ймовірності розвитку ускладнень у випадку гострих інфекційних захворювань у дітей.

3. Показник D-димеру може застосовуватись як додатковий тест для диференційної діагностики захворювань вірусної та бактеріальної етіології.

Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів.

Література 

1. Assinger A. (2014). Platelets and infection — an emerging role of plate-lets in viral infection. Front Immunol Frontiers Media SA. 5: 649.
2. Aziz HA. (2017). Necrotizing Fasciitis caused by Streptococcus pyogen-es: A case report and literature review of disease diagnosis and manage-ment. Arch Community Med Public Heal. 3: 58—61.
3. Cayrol J et al. (2016). Diagnostic accuracy and prognostic utility of D Dimer in acute appendicitis in children. Eur J Pediatr. 175, 3: 313—320.
4. Chen M et al. (2017). Development and validation of a mortality risk model for pediatric sepsis. Medicine (Baltimore). Wolters Kluwer Health. 96, 20: 6923.
5. Chen M-R. (2011). Epstein—Barr Virus, the Immune System, and Asso-ciated Diseases. Front Microbiol. 2: 5.
6. Cheng T et al. (2011). The link between inflammation and coagulation: influence on the interpretation of diagnostic laboratory tests. Compend Contin Educ Vet. 33, 2: 1—12.
7. Clarke RCN, Johnston JR, Mayne EE. (2000). Meningococcal septicae-mia: treatment with protein C concentrate. Intensive Care Med Springer-Verlag. 26, 4: 471—473.
8. Dahal S. et al. (2017). Thrombocytopenia in Patients with Chronic Hepa-titis C Virus Infection. Mediterr J Hematol Infect Dis Catholic University in Rome. 9, 1: 2017019.
9. Dalpke AH, Thomssen R, Ritter K. (2003). Oxidative injury to endothelial cells due to Epstein—Barr virus-induced auto-antibodies against manganese superoxide dismutase.
J Med Virol Wiley Subscription Services, Inc, A Wiley Company. 71, 3: 408—416.
10. Dapunt U et al. (2013). Necrotising fasciitis. BMJ Case Rep BMJ Publishing Group. 2013.
11. Davis RP, Miller-Dorey S, Jenne CN. (2016). Platelets and coagulation in infection. Clin. Transl. Immunol. Nature Publishing Group. 5, 7: 89.
12. Demirba R (2013). Using the D-dimer test in infective endocarditis. Turk Kardiyol Dern Ars. 41, 7: 595—597.
13. Fattori B et al. (2003). Relevance of plasma D-dimer measurement in patients with acute peripheral vertigo. J Laryngol Otol. 117, 6: 467—472.
14. Franchini M, Lippi G, Manzato F (2006). Recent acquisitions in the pathophysiology, diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation. Thromb J BioMed Central. 4: 4.
15. Geisbert TW et al. (2003). Mechanisms Underlying Coagulation Abnormalities in Ebola Hemorrhagic Fever: Overexpression of Tissue Factor in Primate Monocytes/Macrophages Is a Key Event. J Infect Dis. 188, 11: 1618—1629.
16. Glikman D. (2006). Pneumonia and Empyema Caused by Penicillin-Resistant Neisseria meningitidis: A Case Report and Literature Revi-ew. Pediatrics. 117, 5: 1061—1066. 17. Gnann JW (2002). Varicella-Zoster Virus: Atypical Presentations and Unusual Complications. J Infect Dis. 186, 1: 91—98. 18. Goehring LS et al. (2013). Plasma D-Dimer Concentrations during Experimental EHV-1 Infection of Horses. J Vet Intern Med. 27, 6: 1535—1542. 19. Goeijenbier M et al. (2012). Review: Viral infections and mechanisms of thrombosis and bleeding. J Med Virol. 84, 10: 1680—1696. 20. Goeijenbier M et al. (2014). Activation of coagulation and tissue fibrin deposition in experimental influenza in ferrets. BMC Microbiol. 14, 1: 134.
21. Ha S-Y, Chung C-W, Ko YH. (2004). Severe chronic active EBV infection in an adult patient: case report. J Korean Med Sci Korean Academy of Medical Sciences. 19, 3: 453—457. 22. Hao L, Wang N. (2013). Changes in plasma thrombomodulin and D-dimer levels and their clinical significance in neonates with sepsis.
Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 15, 10: 841—844. 23. Hikone M et al. (2015). Streptococcal toxic shock syndrome secondary to group A Streptococcus vaginitis. J. Infect. Chemother. Elsevier. 21, 12: 873—876.
24. Huerta-Zepeda A et al. (2008). Crosstalk between coagulation and inflammation during Dengue virus infection. Thromb Haemost. 99, 5: 936—943.
25. Karadag AS et al. (2012). A case of fulminant varicella infection with purpura fulminans, hepatitis, and rhabdomyolysis. Indian J Dermatol Wolters Kluwer — Medknow Publications. 57, 6: 503. 26. Key NS. et al. (1990). Infection of vascular endothelial cells with herpes simplex virus enhances tissue factor activity and reduces thrombomodu-lin expression. Proc Natl Acad Sci USA. 87, 18: 7095—7099. 27. Khawcharoenporn T, Lau WKK, Chokrungvaranon N. (2008).
Epstein-Barr virus infection with acute pancreatitis. Int J Infect Dis Else-vier. 12, 2: 227—229. 28. Korman TM et al. (2004). Fatal Case of Toxic Shock-Like Syndrome Due to Group C Streptococcus Associated with Superantigen Exotoxin.
J Clin Microbiol. 42, 6: 2866. 29. Kowalik MM et al. (2007). Coagulation, coma, and outcome in bacterial meningitis — An observational study of 38 adult cases. J Infect. 55, 2: 141—148.
30. Kwak BO et al. (2014). Necrotizing fasciitis and streptococcal toxic shock syndrome secondary to varicella in a healthy child.
Korean J Pediatr Korean Pediatric Society. 57, 12: 538—541. 31. Laine O. et al. (2015). Hantavirus infection-induced thrombocytopenia triggers increased production but associates with impaired aggregation of platelets except for collagen. Thromb Res Pergamon. 136, 6: 1126—1132.
32. Lippi G et al. (2014). Causes of elevated D-dimer in patients admitted to a large urban emergency department. Eur J Intern Med. 25, 1: 45—48. 33. Lupu F et al. (2014). Crosstalk between the coagulation and complement systems in sepsis. Thromb Res NIH Public Access. 133, 1: 28—31. 34. Maly M et al. (2007). The role of tissue factor in thrombosis and hemo-stasis. Physiol. Res. 56, 6: 685—695. 35. Masih I et al. (2011). Varicella pneumonitis in an immunocompetent pati-ent. BMJ Case Rep. BMJ Publishing Group. 36. Moraitis E, Ganesan V. (2014). Childhood Infections and Trauma as Risk Factors for Stroke. Curr Cardiol Rep. 16, 9: 527. 37. Nagel MA, Jones D, Wyborny A. (2017). Varicella zoster virus vasculo-pathy: The expanding clinical spectrum and pathogenesis. J Neuroim-munol. 308: 112—117. 38. Nastasijevic Borovac D et al. Role of D-dimer in predicting mortality in patients with community-acquired pneumonia. (2014). Med Glas (Zenica). 11, 1: 37—43. 39. Ohnishi K, Kato Y. (2002). Circulating D-dimer and thrombomodulin levels in acute febrile phase of measles. J Infect. l. 45, 3: 180—183. 40. Ohnishi K, Nakamura-Uchiyama F, Komiya N. (2007). Plasma D-dimer levels in patients with typhoid fever. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 38, 5: 911—912. 41. Olson JD. (2015). D-dimer. Advances in clinical chemistry. 69: 1—46. 42. Othman M et al. (2007). Adenovirus-induced thrombocytopenia: the role of von Willebrand factor and P-selectin in mediating accelerated platelet clearance. Blood American Society of Hematology. 109, 7: 2832—2839.
43. Pardo J et al. (2014). Detection of Neisseria meningitidis from Negative Blood Cultures and Cerebrospinal Fluid with the FilmArray Blood Culture Identification Panel. J Clin Microbiol. 52, 6: 2262—2264. 44. Pawlinski R, Mackman N. (2010). Cellular sources of tissue factor in endotoxemia and sepsis. Thromb Res. 125: 70—3. 45. Pergam SA, Limaye AP (2009). AST Infectious Diseases Community of Practice the A.I.D.C. of. Varicella zoster virus (VZV) in solid organ transplant recipients. Am J Transplant NIH Public Access. 9, 4: 108—15. 46. Qi Y-Z, Muzhaper D. (2014). Levels and prognostic significance of serum procalcitonin and D-dimer in children with systemic inflammatory response syndrome. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 16, 4: 384—388. 47. Raja AS et al. (2015). Evaluation of Patients With Suspected Acute Pul-monary Embolism: Best Practice Advice From the Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Ann Intern Med Ame-rican College of Physicians. 163, 9: 701. 48. Raman L, Rathod KS, Banka R. (2014). Chest pain in a young patient: an unusual complication of Epstein—Barr virus. BMJ Case Rep BMJ Publishing Group. 2014. 49. Riley RS et al. (2016). Widely Used Types and Clinical Applications of D-Dimer Assay. Lab Med. 47, 2: 90—102. 50. Rodelo JR et al. (2012). d-dimer is a significant prognostic factor in pati-ents with suspected infection and sepsis. Am J Emerg Med. 30, 9: 1991—1999.
51. Rollin PE, Bausch DG, Sanchez A. (2007). Blood Chemistry Measure-ments and D-dimer Levels Associated with Fatal and Nonfatal Outcomes in Humans Infected with Sudan Ebola Virus. J Infect Dis Oxford Universi-ty Press. 196, 2: 364—371. 52. Roque-Afonso A-M et al. (2008). Chickenpox-associated fulminant hepatitis that led to liver transplantation in a 63-year-old woman.
Liver Transplant. 14, 9: 1309—1312. 53. Rouphael NG et al. (2007). Infections associated with haemophagocytic syndrome. Lancet Infect Dis Elsevier. 7, 12: 814—822. 54. Sathe PM, Patwa UD. (2014). D Dimer in acute care. Int J Crit Illn Inj Sci Wolters Kluwer — Medknow Publications. 4, 3: 229—232. 55. Schutte T, Thijs A, Smulders YM. (2016). Never ignore extremely elevated D-dimer levels: They are specific for serious illness. Neth J Med. 74, 10: 443—448.
56. Schwameis M et al. (2015). Prognosis of overt disseminated intravascu-lar coagulation in patients admitted to a medical emergency department.
Eur J Emerg Med. June: 1. 57. Shan-Chun G et al. (2013). Changes in plasma levels of thrombomodu-lin and D-dimer in children with different types of Mycoplasma pneumo-niae pneumonia. CJCP. 15, 8: 619—622. 58. Spivack T, Chawla R, Marik PE. (2008). Epstein—Barr virus-associated hemophagocytic syndrome mimicking severe sepsis. J Emerg Trauma Shock Wolters Kluwer — Medknow Publications. 1, 2: 119—122. 59. Stojanovic I et al. (2013). Adrenal apoplexy caused by fulminant sepsis in 20-year-old healthy male?: case report. Open Med SP Versita. 8, 4: 485—488.
60. Tanaka M et al. (2003). Specific autoantibodies to platelet glycoproteins in Epstein—Barr virus-associated immune thrombocytopenia.
Int J Hematol. 78, 2: 168—170. 61. Tripodi A. (2011). D-dimer testing in laboratory practice. Clin Chem Clinical Chemistry. 57, 9: 1256—1262. 62. van Wissen M et al. (2011). Acute respiratory tract infection leads to procoagulant changes in human subjects. J Thromb Haemost. 9, 7: 1432—1434.
63. Valca G, Shkurti E. (2015). A Case Statement of Meningococcal Infection in a Neonate. 4, 10: 2014—2016. 64. Verhamme P, Hoylaerts MF (2009). Hemostasis and inflammation: two of a kind? Thromb J. 7: 15. 65. Wu H et al. (2012). Plasma D-dimer changes and prognostic implication in severe acute pancreatitis. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 24, 11: 658—661.
66. Yamada N et al. (2015). Successful rescue of disseminated varicella infection with multiple organ failure in a pediatric living donor liver transplant recipient: a case report and literature review.Virol J. 12, 1: 91. 67. Yilmaz B et al. (2015). Diagnostic Value of Serum d-Dimer Level for Tubo-Ovarian Abscess: A Cross-Sectional Pilot Study. Reprod Sci. 22, 8: 927—931.

ДЖЕРЕЛО