Аналіз крові матері виявляє ознаки пренатального метилування, пов’язаного з ризиком аутизму

Нещодавнє дослідження вивчало, чи можуть патерни метилювання безклітинної ДНК (cfDNA) у крові матері допомогти виявити пренатальні епігеномні сигнатури, пов’язані з подальшою діагностикою розладу аутистичного спектру (РАС) у дитини та ожирінням у матері.

Дослідники оцінили, чи відображає cfDNA материнської плазми ранні епігенетичні зміни, які можуть бути пов’язані з нейророзвитковими ризиками.

Роль молекулярних та епігенетичних маркерів при РАС

Розлад аутистичного спектру — це нейророзвитковий розлад, який характеризується стійкими труднощами соціальної комунікації та обмеженими, повторюваними моделями поведінки.

Клінічна картина РАС є дуже варіабельною. У дітей із РАС можуть також спостерігатися супутні стани, зокрема:

• синдром дефіциту уваги;
• ожиріння;
• епілепсія;
• тривожні розлади;
• депресія;
• інтелектуальна недостатність.

Раннє поведінкове втручання може покращувати результати розвитку дитини. Водночас своєчасній діагностиці часто заважає відсутність надійних ранніх молекулярних маркерів.

Генетичні та середовищні чинники

РАС формується під впливом як генетичних, так і середовищних чинників. Високі показники конкордантності у монозиготних близнюків свідчать про значний генетичний компонент. Водночас РАС є полігенним станом, тобто пов’язаний із багатьма рідкісними та поширеними генетичними варіантами.

Середовищні чинники, зокрема ожиріння у матері, також можуть модулювати ризик РАС через взаємодію з генетичною схильністю.

Перегляньте запис:

Чому важливе метилювання ДНК

Епігенетичні механізми, зокрема метилювання ДНК, можуть опосередковувати вплив чинників середовища на генні мережі, пов’язані з нейророзвитком. Сигнатури метилювання, асоційовані з РАС, раніше виявляли у тканинах мозку людини та плаценті.

Дослідження на тваринних моделях також показували, що епігенетичні зміни, пов’язані з ожирінням у матері, можуть впливати на розвиток мозку та соціальну поведінку потомства.

Водночас дослідження ранніх епігенетичних маркерів РАС у людей залишаються обмеженими, оскільки тканини плода до моменту клінічної діагностики зазвичай недоступні.

Роль cfDNA у пренатальних дослідженнях

Нові можливості відкриває аналіз безклітинної ДНК у крові матері. Фетальна безклітинна ДНК (cffDNA) утворюється переважно внаслідок апоптозу клітин плаценти та потрапляє в материнську плазму.

Її кількість зростає в міру прогресування вагітності, а метиломічний профіль може відображати особливості плаценти та частково давати уявлення про пренатальні епігенетичні процеси.

Саме тому cfDNA розглядають як малоінвазивний дослідницький інструмент для вивчення ранніх епігенетичних змін, пов’язаних із розвитком плода.

Мета дослідження

У дослідженні науковці вивчали зв’язок між:

• пренатальним метиломом cfDNA у крові матері;
• подальшим ризиком РАС у дитини;
• ожирінням у матері.

Метою було з’ясувати, чи існують спільні або окремі епігеномні сигнатури, пов’язані з РАС та материнським ожирінням.

Як проводилося дослідження

У роботі проаналізували зразки з когорти MARBLES, проспективного дослідження, до якого входили жінки з підвищеним ризиком народження дитини з РАС. До участі залучали жінок, які були вагітними або планували вагітність і вже мали дитину з діагностованим РАС. Учасниці надавали демографічні, дієтичні та медичні дані до вагітності та під час неї.

Розвиток дітей оцінювали у віці:

• 6 місяців;
• 12 місяців;
• 24 місяців;
• 36 місяців.

Нейророзвиткові результати визначали за допомогою встановлених алгоритмів на основі оцінок за шкалами ADOSта MSEL. До аналізу включали лише ті випадки, для яких було доступно щонайменше 1 мл плазми крові для виділення cfDNA.

Перегляньте запис:

Аналіз зразків

Загалом для дослідження відібрали 51 вагітність.

Під час відбору враховували:

• стать плода;
• індекс маси тіла матері;
• наявність або відсутність подальшого діагнозу РАС у дитини.

cfDNA материнської плазми збирали незадовго до пологів — на терміні від 36 до 41 тижня вагітності. Після цього зразки аналізували для оцінки патернів метилювання ДНК на рівні геному.

Епігеномні зміни, пов’язані з РАС

Аналіз виявив диференційно метильовані ділянки (DMR), пов’язані з РАС. Ці ділянки були збагачені генами та біологічними шляхами, важливими для нейророзвитку.

Особливо помітними були шляхи, пов’язані з:

• синаптичною сигналізацією;
• кальцієвою сигналізацією;
• циркадними процесами;
• нормальним розвитком мозку.

Ці результати свідчать, що зміни метилювання cfDNA можуть відображати біологічні процеси, пов’язані з раннім нейророзвитком.

Статеві відмінності

Дослідники окремо аналізували результати залежно від статі плода. Було виявлено, що вагітності жіночими плодами демонстрували більшу кількість і більшу вираженість DMR, пов’язаних із РАС, порівняно з вагітностями чоловічими плодами.

Також напрям змін метилювання часто відрізнявся між статями. Це може свідчити про статево-специфічні епігенетичні реакції під час пренатального розвитку.

Перекриття з відомими генами ризику РАС

DMR, асоційовані з РАС, переважно розташовувалися в генних регіонах та ділянках геному, багатих на CpG-сайти. Такі ділянки відомі як важливі регуляторні елементи. Гени, пов’язані з цими регіонами, значно перекривалися з уже відомими генами ризику РАС.

Крім того, ці DMR були збагачені в геномних локусах, які зазнають динамічних змін метилювання під час вагітності. Це підкреслює їхню потенційну значущість для розвитку плода.

Перегляньте запис:

Порівняння з плацентою та мозковою тканиною

Патерни метилювання, виявлені в cfDNA, мали суттєве перекриття з DMR, пов’язаними з РАС, які раніше описували у зразках доношеної плаценти та посмертної коркової тканини мозку. Було виявлено перекриття на рівні генів і біологічних шляхів. Особливо помітними були шляхи, пов’язані із синаптичною сигналізацією.

Також було визначено основний набір генів, які були диференційно метильовані в різних тканинах і статевих групах. Багато з них відіграють важливу роль у нейророзвитку.

Зв’язок із ожирінням у матері

Дослідники також виявили DMR, пов’язані з ожирінням у матері. Ці ділянки в cfDNA були збагачені генними шляхами, релевантними для РАС, і значно перекривалися з DMR, пов’язаними з РАС, для обох статей.

Спільні зміни стосувалися насамперед синаптичних і нейророзвиткових шляхів. Це може свідчити про можливі спільні епігенетичні механізми, через які материнське ожиріння та інші чинники пренатального середовища можуть бути пов’язані з нейророзвитковими ризиками.

Спільні та відмінні біологічні механізми

Аналіз біологічних шляхів показав, що DMR, пов’язані як із РАС, так і з ожирінням у матері, сходилися в кількох ключових процесах.

До них належали:

• кальцієва сигналізація;
• циркадні процеси;
• синаптична передача;
• нейророзвиткові шляхи.

Водночас гени, пов’язані лише з ожирінням у матері, частіше були залучені до нейромодуляторної сигналізації. Гени, пов’язані лише з РАС, частіше стосувалися метаболічних процесів і функції моторних білків. Це свідчить про наявність як спільних, так і відмінних біологічних механізмів.

Перегляньте записи:

Основні висновки дослідження

Поточне дослідження показує, що cfDNA материнської плазми може відображати як спільні, так і окремі епігеномні сигнатури, пов’язані з РАС та ожирінням у матері. Ці результати підтримують гіпотезу про те, що спільні епігенетичні шляхи можуть брати участь у формуванні нейророзвиткового ризику.

Також дослідження підкреслює потенційну корисність cfDNA як малоінвазивного дослідницького інструменту для виявлення ранніх епігенетичних змін, пов’язаних із несприятливими нейророзвитковими наслідками.

Обмеження дослідження

Автори наголошують, що результати слід інтерпретувати обережно.

Дослідження мало кілька важливих обмежень:

• невеликий розмір вибірки;
• участь когорти з підвищеним ризиком РАС;
• аналіз лише зразків материнської плазми наприкінці третього триместру;
• неможливість точно визначити, чи походили відмінності в метилюванні з фетальної чи материнської cfDNA;
• відсутність прямої специфічності для мозкової тканини.

Тому необхідні масштабніші незалежні дослідження, перш ніж ці результати можна буде використовувати для клінічного скринінгу або діагностики.

Висновок

Дослідження свідчить, що патерни метилювання cfDNA у крові матері можуть відображати пренатальні епігеномні сигнатури, пов’язані з подальшим ризиком РАС у дитини та ожирінням у матері.

Виявлені зміни стосувалися генів і біологічних шляхів, важливих для нейророзвитку, синаптичної сигналізації та регуляції мозкових процесів. Водночас отримані результати мають дослідницький характер і поки що не можуть використовуватися як клінічний тест для прогнозування або діагностики РАС.

ДЖЕРЕЛО: news-medical

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.