Від прокляття до протиракового препарату: Аспергіл жовтий (Aspergillus flavus) став джерелом нової терапії лейкемії

Грибок, що колись асоціювався з «прокляттям фараона», несподівано виявився джерелом нового класу протиракових сполук. Aspergillus flavus, знайдений у стародавніх гробницях, включно з гробницею Тутанхамона, десятиліттями викликав занепокоєння через смертоносні спори. Однак дослідники з Пенсильванського університету спільно з іншими установами ідентифікували нові сполуки, ізольовані з цього грибка, що демонструють високоспецифічну активність проти клітин лейкемії. Ці молекули, названі асперігіміцинами, належать до рідкісної групи грибкових пептидів — RiPP (ribosomally synthesized and post-translationally modified peptides). Завдяки біоінженерним модифікаціям їхня протипухлинна ефективність була підвищена, що відкриває перспективи для розробки нових протипухлинних препаратів.

Aspergillus flavus був відомий як джерело інфекційних загроз, зокрема після смертей серед учасників археологічних експедицій у XX столітті. Однією з гучних історій є загибель 10 з 12 дослідників, які увійшли до гробниці Казимира IV у 1970-х роках. Дослідження показали, що гробниця містила A. flavus, токсини якого здатні спричиняти ураження дихальних шляхів, особливо у пацієнтів з ослабленим імунітетом. Сьогодні ж Aspergillus flavus демонструє протилежну роль — як основа для створення терапії з високим потенціалом у лікуванні гострих форм лейкемії.

Перегляньте записи:

Команда науковців виявила, що асперігіміцини мають структуру взаємопов’язаних кілець та демонструють селективну цитотоксичність щодо лейкемічних клітин. Навіть немодифіковані форми сполук проявили потужну активність, а біохімічна модифікація одного з варіантів додаванням ліпідної групи суттєво підвищила проникність у клітини. Така структура виявила ефективність, порівнювану з дією вже схвалених протилейкемічних препаратів. Ключовим фактором дії є білок SLC46A3, який відіграє роль транспортного шлюзу: він забезпечує вихід сполук з лізосом у цитозоль, дозволяючи їм досягати клітинних мішеней. Це відкриття також може бути релевантним для доставки інших циклічних пептидів, які мають клінічний потенціал, але потребують транспортних механізмів для досягнення внутрішньоклітинних цілей.

Механізм дії асперігіміцинів, як продемонстровано у лабораторних умовах, полягає в порушенні мітотичного апарату. Ці молекули пригнічують формування мікротрубочок, необхідних для клітинного поділу, що призводить до вибіркової загибелі лейкемічних клітин. Примітно, що вони не проявили істотної активності щодо клітин інших типів раку (молочної залози, печінки, легень) або патогенних бактерій та грибків, що свідчить про їхню високу специфічність.

Ідентифікація асперігіміцинів стала можливою завдяки поєднанню геномного скринінгу, метаболічного профілювання та генетичних маніпуляцій із генами, що кодують біосинтетичні ферменти. Генетичний аналіз дозволив встановити роль одного з білків A. flavus як джерела RiPP. Вимкнення відповідного гена призвело до зникнення хімічних маркерів, асоційованих із цими сполуками, що підтвердило ідентифікацію. Такий методологічний підхід дозволяє в майбутньому виявляти нові RiPP у грибках та інших мікроорганізмах.

У подальших дослідженнях виявлено, що багато інших штамів Aspergillus містять подібні біосинтетичні кластери, які потенційно кодують нові RiPP. Це відкриває перспективу для цілеспрямованого пошуку нових ліків на основі грибкових метаболітів. Автори підкреслюють, що хоча ідентифіковано лише кілька грибкових RiPP, практично всі з них мають високу біологічну активність.

Наступним етапом є випробування асперігіміцинів на тваринних моделях. У разі позитивних результатів планується перехід до доклінічних і клінічних фаз розробки препаратів для терапії лейкемії. Дослідники підкреслюють, що відкриття асперігіміцинів є прикладом високого потенціалу природи як джерела нових лікарських засобів. Синтезовані пептиди, отримані з грибків, можуть мати застосування не лише в онкології, а й у лікуванні імунологічних, інфекційних та запальних захворювань.

Як зазначає провідна авторка дослідження Шеррі Гао, «природа надала нам цю потужну аптеку — залишилося лише навчитись правильно нею користуватися. Ми сподіваємось, що наша робота відкриє шлях до нових підходів у лікуванні онкогематологічних захворювань, заснованих на біоактивних молекулах з грибкового середовища».

ДЖЕРЕЛО: Sciencedaily

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.