Метформін може бути безпечним для матерів і батьків з діабетом

Десятиліттями вважалося, що приймання перорального протидіабетичного метформіну матерями та батьками до зачаття може призвести до несприятливих наслідків для плода, включаючи вроджені вади розвитку та мертвонародження.

Жінкам із цукровим діабетом 2 типу (ЦД2) часто радять перейти на інсулін до або під час ранньої вагітності через турботу про безпеку плода. Але два дослідження, проведені Школою громадської охорони здоров’я Гарвардського університету імені Т. Х. Чана в Бостоні, штат Массачусетс — одне серед матерів, інше — батьків — показали, що метформін, поширений і економічно ефективний протидіабетичний засіб, не пов’язаний зі значним підвищенням ризику тератогенності та негативні перинатальні результати. Дослідження з'являються в Annals of Internal Medicine .

Дослідження можуть полегшити лікарям запевнити майбутніх батьків-діабетиків щодо безпеки використання метформіну до зачаття та на ранніх термінах вагітності.

У контексті рідкісних наявних даних про безпеку материнський аналіз розглядав дані Medicaid про 12 489 матерів (середній вік близько 30 років), які отримували метформін для лікування прегестаційного ЦД2 протягом періоду 2000-2018 років. «Багато жінок вагітніють, продовжуючи приймати пероральні протидіабетичні препарати без інсуліну, переважно метформін, і одне питання щодо безпеки полягає в тому, чи може метформін спричинити вроджені дефекти», — сказав провідний автор Ю-Хан Чіу, доктор медичних наук, епідеміолог, в інтерв’ю, коментуючи поштовх до дослідження.

«З одного боку, метформін може проникати через плаценту та безпосередньо впливати на плід. З іншого боку, поганий контроль рівня цукру в крові є фактором ризику вроджених вад», — продовжив він. «Інсулін у поєднанні з метформіном може краще контролювати рівень цукру в крові, ніж використання одного інсуліну, що може знизити ризик вроджених вад».

Матері, які перейшли на монотерапію інсуліном або призначили додатковий інсулін протягом 90 днів після останньої менструації, оцінювалися на наявність нехромосомних вад розвитку плода та неживих пологів, спонтанного аборту та переривання вагітності. Продовження приймання метформіну або додавання інсуліну до метформіну на ранніх термінах вагітності призводило до незначного підвищення ризику серйозних вад розвитку у немовлят.

Оцінений ризик неживих пологів становив 32,7% при монотерапії інсуліном і 34,3% при політерапії інсуліном плюс метформіном для співвідношення ризиків (ВР) 1,02 (95% довірчий інтервал (ДІ), 1,01-1,04).

Крім того, розрахунковий ризик народження живих з вродженими вадами розвитку становив 8,0% (5,70-10,2) при монотерапії інсуліном і 5,7% при інсуліні плюс метформіні (95% ДІ, 4,5-7,3), що становить співвідношення ризику 0,72 (0,51- 1.09).

Попри те, що результати можуть включати залишкову плутанину щодо глікемічного контролю та індексу маси тіла учасників, доктор Чіу сказав: «Наші результати свідчать про те, що поточні клінічні рекомендації щодо переходу з метформіну на інсулін до вагітності, через занепокоєння щодо вроджених вад, можуть вимагати перегляду.»

Він зазначив, що попередні випробування показали, що додавання метформіну до інсуліну на середині пізньої вагітності також покращує контроль рівня цукру в крові без збільшення ризику вроджених вад. «Однак більшість цих досліджень розпочинали лікування надто пізно — між 10 і 34 тижнями вагітності — щоб визначити, чи може метформін викликати вроджені дефекти».

Обсерваційні дослідження показали, що жінки з прегестаційним діабетом, які застосовували неінсулінові антидіабетики (головним чином метформін) у першому триместрі, мали менший ризик вроджених вад порівняно з тими, хто застосовував інсулін, додав доктор Чіу. «Однак порівняння метформіну з інсуліном може мати певні упередження, оскільки жінки, які застосовували метформін, як правило, страждають менш тяжким діабетом, ніж ті, хто застосовував інсулін».

Відповідно до цих обнадійливих висновків рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження показало, що додавання метформіну до інсуліну не призвело до підвищення частоти неонатальної захворюваності та смертності та було пов’язане з кращим контролем глікемії у матері та зниженням збільшення ваги матері. Проте нащадки, які отримували метформін, мали нижчу вагу при народженні та більшу кількість малих розмірів для гестаційного віку.

Подібним чином нещодавнє скандинавське реєстраційне дослідження понад 3,7 мільйона немовлят також не виявило доказів підвищення ризику серйозних дефектів при застосуванні метформіну порівняно з інсуліном у першому триместрі.

Однак, попри такі обнадійливі висновки, д-р Чіу наголосив на необхідності вивчення інших наслідків вагітності та немовлят, а також безпеки інших пероральних антидіабетиків під час вагітності.

Метформін у батьках

Звертаючись до батьків, у значно більшому когортному дослідженні, проведеному дослідниками Гарвардського університету Т. Х. Чан, було розглянуто вплив батьківського приймання метформіну та виявлено, що він безпечний.

Дослідники з Гарвардського університету проаналізували чоловіків-діабетиків у 383 851 живонароджених з 1999 по 2020 рік у когорті ізраїльського фонду охорони здоров’я, за винятком тих, чиє подружжя хворе на діабет. У різних групах лікування ЦД2 вік батька коливався від 35 до 43 років. Дані показали, що використання батьками монотерапії метформіном у період виробництва сперми до зачаття, після коригування грубих чисел, не було пов’язане з великими вродженими вадами розвитку (MCM) у новонароджених.

«Хоча метформін має загальний хороший профіль безпеки, він може знизити рівень андрогенів, і були певні побоювання, що його застосування батьками може змінити сперму, спричиняючи несприятливий вплив на плід», — провідний автор і нейроепідеміолог Ран С. Ротем, доктор медичних наук. ScD, з Гарвардської школи громадської охорони здоров’я, Бостон, Массачусетс, сказав в інтерв’ю. «Враховуючи зростання поширеності діабету серед молодих людей, все більше батьків зачали дитину, використовуючи ліки, що може призвести до значного впливу на популяцію, навіть якщо індивідуальний ризик низький. Але наше дослідження показує, що ліки безпечні для використання батьками до зачаття».

Поширеність MCM у когорті становила 4,7% у дітей, батьки яких не отримували ліків проти діабету (n = 381 041), порівняно з 6,2% у дітей батьків, які під час сперматогенезу до зачаття піддавалися метформіну (n = 1730).

Згідно з цими грубими цифрами, діти, які ще до зачаття отримували метформін від батька, мали майже на 30% більші шанси на MCMs. Але в той час, як загальне співвідношення шансів (OR) для MCMs з батьківським впливом метформіну в усіх формах становило 1,28 (95% ДІ, 1,01-1,64), скоригований OR становив 1,00 (95% ДІ, 0,76-1,31). У межах конкретних схем скоригований OR становив 0,86 (95% ДІ, 0,60-1,23) для метформіну в монотерапії та 1,36 (95% ДІ, 1,00-1,85) для метформіну в політерапії.

На початку група доктора Ротема висунула гіпотезу про те, що будь-який грубий зв’язок між метформіном у політерапії та вродженими дефектами потенційно можна пояснити гіршими базовими профілями кардіометаболічного ризику батьків у тих, хто приймає кілька ліків проти діабету. Порівняно з батьками, які не отримували опромінення, поширеність кардіометаболічної захворюваності дійсно була значно вищою як серед батьків, які застосовували метформін під час сперматогенезу, так і серед їхнього подружжя.

Крім того, ці батьки частіше були старшими, курцями та мали проблеми з фертильністю. Подібним чином матері частіше мали супутні серцево-судинні захворювання та проблеми з фертильністю, коли батько приймав метформін.

Крім того, діти, народжені чоловіками, які застосовували ліки проти діабету до зачаття, мали набагато більше шансів мати матерів, які також мали діабет та інші метаболічні захворювання, зазначив доктор Ротем. «Це має сенс, оскільки ми знаємо, що на багато з цих станів впливають фактори харчування та способу життя, які, ймовірно, поділяються на людей, які живуть в одній сім’ї».

Нещодавні дослідження показали, що здоров’я та поведінка батька до зачаття можуть вплинути на розвиток потомства та довгострокове здоров’я. Характеристики, включаючи ожиріння, діабет і метаболічний синдром, впливають на потомство через складні непрямі та прямі механізми, як генетичні, так і негенетичні.

Не роблячи нічого для того, щоб розвіяти занепокоєння щодо безпеки, нещодавнє датське національне дослідження повідомило про зв’язок між прийманням метформіну батьком до зачаття та серйозними вродженими вадами розвитку, зокрема генітальними вродженими вадами у хлопчиків. У цьому дослідженні, однак, не вистачало даних щодо прихильності до лікування та контролю глікемії.

«Це добре проведені дослідження, але було б корисно побачити їх реплікацію в різних популяціях, оскільки розміри вибірки, придатні для аналізу, відносно малі, а деякі довірчі інтервали широкі», — сказав Роберт В. Платт, доктор філософії, професор кафедри педіатрії та епідеміології, біостатистики та гігієни праці в Університеті Макгілла в Монреалі, Канада. «Однак результати свідчать про те, що діабетики 2 типу можуть зосередитися на найефективнішому шляху лікування свого стану. Метформін, здається, не підвищує ризик вроджених вад».

Відповідно до супровідної редакційної статті Сари Мартінс да Сілва. MBChB, доктор медичних наук, фахівець з репродуктивної медицини в Університеті Данді в Шотландії, ізраїльські висновки підкреслюють важливість врахування питання батьківського здоров’я, яке іноді ігнорується, у репродуктивному плануванні та допологовому догляді. Вона підкреслила, що індивідуальні ризики та переваги завжди слід ретельно розглядати, а результати інтерпретувати з обережністю, оскільки в таких дослідженнях бракує інформації щодо контролю глікемії. «З усім тим, ці останні аналізи показують, що метформін є безпечним і ефективним варіантом лікування ЦД2 у чоловіків і жінок, які намагаються завагітніти, а також для лікування гіперглікемії у вагітних у першому триместрі», — написала вона та погодилася, що, можливо, настав час переглянути поточні рекомендації щодо допологового догляду, які пропагують перехід на інсулінотерапію.