Виявлено, що варіанти білка синаптичного каркаса PPFIA3 спричиняють порушення нейророзвитку

Міжнародне спільне дослідження нещодавно виявило, що варіанти гена PPFIA3 викликають раніше невідомий синдромний розлад розвитку нервової системи.

Дослідження було опубліковано в American Journal of Human Genetics. Дослідження проводили доктор Маймуна Пол і дитячий невролог д-р Сяо-Туан Чао, доцент коледжу Бейлор, викладач лабораторій Фонду досліджень дитячої неврології Кейна в Інституті неврологічних досліджень Яна та Дена Дунканів (Duncan NRI) у Техаській дитячій лікарні та дослідник Медичного інституту Макнейра з Фондом Роберта та Дженіс Макнейр.

Neurology Thursday повернуться у лютому! Перегляньте записи заходів, що завершились!

Ген PPFIA3 продукує протеїн тирозинфосфатази рецепторного типу, білок альфа-3, що взаємодіє з f-поліпептидом, який є структурним білком, присутнім у нейронах. PPFIA3 важливий для формування та функціонування синапсів — структур, які діють як з’єднання між нейронами та мають вирішальне значення для належного зв’язку між ними. Хоча важлива біологічна роль цього білка була очевидною, це перше дослідження, яке пов’язало неврологічне захворювання людини з дисфункцією PPFIA3.

«У 2019 році ми отримали наше перше направлення для людини з рідкісним варіантом PPFIA3 від мережі недіагностованих захворювань», — сказав доктор Чао. «Використання GeneMatcher для ідентифікації та співпраці з кількома дослідниками по всьому світу дозволило нам виявити та вивчити 19 додаткових індивідуумів із варіаціями цього гена. Наразі ми ідентифікували сімнадцять унікальних варіантів PPFIA3 із 18 родин».

У 20 осіб, зазначених у цьому дослідженні, спостерігалися порушення нервової системи: затримка розвитку, інтелектуальна недостатність, гіпотонія, дисморфізм, мікроцефалія або макроцефалія, ознаки аутизму та епілепсія.

Аналіз білкового домену PPFIA3 і молекулярне моделювання виявили, що більшість цих варіантів були розташовані в домені спіралі та домені SAM1, регіонах, які є критичними для виконання цим білком своїх ключових біологічних функцій у нейронному зв’язку.

«Щоб визначити хвороботворну здатність варіантів PPFIA3, ми звернулися до моделей плодових мух, у яких існує кілька потужних генетичних інструментів для вивчення варіантів генів хвороб», — додав провідний автор доктор Маймуна Пол. «Використовуючи їх, ми створили трансгенних плодових мух , які експресують або нормальну версію людського PPFIA3, або п’ять версій людського варіантного білка. Мухи зі зміненим білком PPFIA3 демонстрували дефекти в багатьох процесах розвитку та формуванні синапсів».

Вони виявили, що в ембріонах мух летальність через втрату обох копій ліприну-α мух може бути частково скасована експресією нормальної версії людського PPFIA3, що свідчить про часткове функціональне збереження між людською та мушиною версіями цього білка. Кілька аналізів виживаності та поведінкових аналізів плодових мушок показали, що тяжкість симптомів у постраждалих особин і мух може корелювати з розташуванням і типом варіантів PPFIA3.

«Клінічні результати та функціональні аналізи плодової мушки разом допомогли нам зробити висновок, що ці 20 осіб мають нещодавно виявлений розлад нейророзвитку, спричинений втратою функції PPFIA3», — сказав доктор Чао. «Це дослідження заклало міцну основу для наших майбутніх зусиль, щоб краще зрозуміти механізми, що лежать в основі захворювання, що спричиняє цей розлад. Це покращене розуміння може в майбутньому виявити терапевтичні втручання для осіб із розладами нервової системи, пов’язаними з PPFIA3».

ДЖЕРЕЛО: https://medicalxpress.com/