Клітина, яка може спровокувати хворобу Альцгеймера

За останні кілька десятиліть дослідники виявили численні гени, які беруть участь у різних функціях імунної системи, які також можуть сприяти розвитку хвороби Альцгеймера. Зараз гени, які контролюють мікроглію, є предметом інтенсивних досліджень у розробці нового лікування.

Мікроглія — це клітини, подібні до периферійних макрофагів, які «очищають» мозок від пошкоджених нейронів, інфекційних агентів. У нормальному мозку білок бета-амілоїд нейтралізується через лімфатичну систему мікроглією. Причиною його токсичного накопичення є певні генні мутації.

Вже виявлено, що у людей з хворобою Альцгеймера занадто багато амілоїду накопичується в тканині мозку та судинах, які кровопостачають мозок. Як тільки амілоїд починає накопичуватися, він запускає збільшення тау-білка. Наявність тау впливає на мікроглію та інші імунні механізми, що призводить до запальної імунної відповіді, яка, на думку багатьох експертів, має негативне значення стосовно хвороби Альцгеймера.

На сьогодні майже десяток генів, які беруть участь в імунній та мікрогліальній функції, пов’язані з хворобою Альцгеймера. Першим був CD33, ідентифікований у 2008 році. Але з часом виявилося, що CD33 є свого роду мікрогліальним перемикачем, який активує клітини як частину запального шляху.

Значна частина імунної системи сучасної людини сформувалася багато сотень тисяч років тому. Тривалість нашого життя в той час була набагато коротшою, ніж сьогодні, і більшість людей не жили достатньо довго, щоб розвинулася деменція. Отже, наша імунна система припускає, що будь-яка несправна тканина мозку спричинена інфекційним агентом, а не деменцією. Мікроглія реагує агресивно, очищаючи ділянку, щоб запобігти поширенню інфекції. І CD33 активує цю реакцію.  Виявлений через кілька років після CD33, TREM2 стримує активацію мікроглії.

Невролог Девід Гольцман, який вивчає TREM2, погоджується, що там, де ви знайдете амілоїд, тау або пошкоджені клітини мозку, є мікроглія.

Я думаю, що спочатку дослідники  думали, що ці клітини реагують на патологію Альцгеймера, а не обов’язково є причиною хвороби, — каже він.

Саме відкриття TREM2 після CD33 дійсно змінило мислення, частково тому, що він виробляє білок, який у мозку міститься лише в мікроглії. Як тільки накопичені амілоїд і тау завдають достатньо негативного впливу, нейрозапалення, яке виникає при активації мікроглії, приносить більше шкоди, ніж користі. Нейрони масово гинуть і настає деменція.

Серж Ревіст, професор кафедри молекулярної медицини у Квебеку, виходячи з досліджень у своїй лабораторії, вважає, що, хоча порушення імунної активності є причетним до хвороби Альцгеймера, це не є першопричиною.

Серж Ревіст вірить, що у деяких пацієнтів із хворобою Альцгеймера мікроглія може не впоратися з надлишком амілоїду, який накопичується в разі захворювання, і що розробка методів лікування, які покращують здатність мікроглії та імунної системи нейтралізувати білок, може бути ефективною.

Біологічний каскад, що веде до хвороби Альцгеймера, є заплутаним. Варіанти генів, що впливають на накопичення та кліренс амілоїду, ймовірно, є основним фактором. Але імунна активність, спричинена інфекцією в ранньому віці, також може бути залучена, принаймні в деяких випадках.

Теоретично, якщо лікування могло б зменшити активність CD33 або збільшити активність TREM2, лікарі могли б одного дня уповільнити або зупинити прогресування деменції. Замість того, щоб шукати сам амілоїд — механізм, який лежить в основі багатьох невдалих дослідних препаратів від хвороби Альцгеймера — терапія, яка пригнічує імунну відповідь на амілоїд, може бути відповіддю в лікуванні деменції.

Є ряд вчених і компаній, які намагаються з'ясувати, як впливати на гени, такі як TREM2 і CD33, і як знижувати рівень амілоїду, — говорить Гольцман.

Я твердо відчуваю, що без активації мікроглії ви не захворієте на хворобу Альцгеймера, — каже Гарвардський нейронауковець Рудольф Танзі.

ДЖЕРЕЛО