Молекулярні механізми нефропротекції при застосуванні SGLT2-інгібітора: нові дані DAPA-CKD

Інгібітори SGLT2 здатні сповільнювати прогресування хронічної хвороби нирок (ХХН) та знижувати ризик несприятливих ниркових наслідків. Водночас механізми, які забезпечують нефропротекторний ефект цього класу препаратів, залишаються вивченими не повністю.

Нове протеомне дослідження показало, що користь терапії може бути пов’язана не лише зі змінами внутрішньоклубочкової гемодинаміки, а й із впливом на запалення, фіброз, ремоделювання позаклітинного матриксу та взаємодію між імунною і судинною системами.

Дослідники проаналізували зразки плазми 2485 пацієнтів із ХХН із великого рандомізованого клінічного дослідження. Це становило 57,7% від усіх 4304 учасників початкової популяції.

Учасники мали розрахункову швидкість клубочкової фільтрації 25–75 мл/хв/1,73 м² та співвідношення альбумін/креатинін у сечі 200–5000 мг/г, тобто належали до групи з підвищеним ризиком прогресування ниркового захворювання. За допомогою протеомного аналізу дослідили 3072 циркулюючі білки плазми. Метою було визначити, які білки та біологічні сигнальні шляхи пов’язані з погіршенням функції нирок і які з них змінюються під впливом терапії інгібітором SGLT2.

Основною комбінованою нирковою кінцевою точкою вважали:

• зниження розрахункової ШКФ на 50%;
• розвиток ниркової недостатності;
• смерть, пов’язану із захворюванням нирок.

Основні результати

Найсильніший зв’язок із несприятливими нирковими наслідками продемонстрували молекулярні шляхи, пов’язані з фіброзом, запаленням, регуляцією транспорту інсуліноподібного фактора росту та сигналізацією фактора некрозу пухлин. Ці результати підтверджують, що прогресування ХХН є складним процесом, який не обмежується поступовим зменшенням кількості функціонуючих нефронів. Важливу роль відіграють хронічне запалення, накопичення позаклітинного матриксу та формування фіброзу, який поступово заміщує функціональну тканину нирок.

Через 12 місяців терапії було виявлено достовірні зміни рівнів 216 білків плазми порівняно з плацебо. Найбільше знизився рівень молекули ушкодження нирок-1 (KIM-1) — приблизно на 14,9% порівняно з плацебо.

Перегляньте записи:

KIM-1 є білком, який експресується переважно в клітинах проксимальних ниркових канальців після їх ушкодження. Підвищення його рівня розглядають як ознаку тубулярного пошкодження, тому виявлене зниження може свідчити про зменшення клітинного стресу та ушкодження ниркових канальців.

Дослідники також визначили 137 біологічних шляхів, які були пов’язані з ризиком несприятливого ниркового результату. Із них 35 шляхів — приблизно чверть — змінювалися під впливом терапії.

Серед них були процеси, пов’язані з:

• ремоделюванням позаклітинного матриксу;
• фіброзом;
• запальною відповіддю;
• взаємодією імунних та судинних механізмів;
• регуляцією тканинного відновлення та ушкодження.

Активність частини цих шляхів знижувалася, тоді як інші змінювалися в протилежному напрямку. Це свідчить, що нефропротекторний ефект, імовірно, не можна пояснити одним окремим механізмом. Натомість терапія може впливати одразу на декілька взаємопов’язаних біологічних процесів, які визначають швидкість прогресування ХХН.

Особливу увагу привертає вплив на запальні та фібротичні механізми. Саме тривале запалення може стимулювати активацію клітин, відповідальних за утворення компонентів позаклітинного матриксу, а надмірне накопичення цього матриксу поступово призводить до ниркового фіброзу. Таким чином, пригнічення таких процесів потенційно може допомагати довше зберігати функціональну тканину нирки.

Дослідження також виявило зміни в механізмах взаємодії імунної та судинної систем. Це важливо, оскільки мікросудинне ушкодження, ендотеліальна дисфункція та хронічна імунна активація можуть підтримувати прогресування ниркового захворювання навіть після корекції основних факторів ризику.

Практичне значення

Результати допомагають краще зрозуміти, чому інгібітори SGLT2 здатні сповільнювати прогресування ХХН навіть у тих випадках, коли їхній безпосередній вплив на рівень глюкози не є основною метою лікування.

Отримані дані підтримують концепцію, що нефропротекція може включати одночасний вплив на:

• пошкодження ниркових канальців;
• системне та локальне запалення;
• формування фіброзу;
• ремоделювання позаклітинного матриксу;
• судинно-імунні взаємодії.

Проте результати не означають, що зміна кожного з виявлених білків безпосередньо спричиняє клінічну користь. Протеомний аналіз передусім демонструє асоціації та допомагає визначити біологічні механізми, які можуть бути залучені до захисної дії терапії. Крім того, протеомний аналіз проводили не у всіх учасників початкового клінічного дослідження, а приблизно у 58% популяції. Це слід враховувати при інтерпретації результатів.

Водночас велика кількість досліджених білків і наявність клінічних даних про довгострокові ниркові наслідки дали можливість пов’язати молекулярні зміни з реальним прогресуванням ХХН. У перспективі подібні протеомні дослідження можуть допомогти визначити нові біомаркери прогресування ниркової хвороби, краще прогнозувати індивідуальний ризик і знаходити нові терапевтичні мішені для сповільнення фіброзу та втрати функції нирок.

Таким чином, результати показують, що захисний вплив інгібіторів SGLT2 на нирки, ймовірно, є багатофакторним і включає не лише гемодинамічні ефекти, а й модуляцію запальних, фібротичних та тканинно-ремоделювальних процесів, які безпосередньо пов’язані з прогресуванням хронічної хвороби нирок.

ДЖЕРЕЛО: kidney-international.org

На платформі Accemedin багато цікавого! Аби не пропустити — підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.