Навантаження тау-білком пов’язане з гіперзбудливістю в зрізах гіпокампа людини при епілепсії

Когнітивні порушення є одним із найважливіших немоторних проявів хвороби Паркінсона. У частини пацієнтів вони тривалий час залишаються мінімальними, тоді як в інших поступово розвиваються легкі когнітивні порушення або деменція.

Передбачити індивідуальну траєкторію когнітивного зниження на ранньому етапі захворювання досі складно. Це обмежує можливості завчасно визначати пацієнтів із високим ризиком, планувати інтенсивність спостереження та в майбутньому застосовувати профілактичні або хворобомодифікувальні втручання ще до появи виражених симптомів.

У новому дослідженні науковці перевірили, чи можна прогнозувати майбутні когнітивні порушення при хворобі Паркінсона за допомогою комплексного аналізу клінічних, демографічних та біологічних даних.

Для цього використали дані великого довготривалого спостереження за пацієнтами із хворобою Паркінсона. Дослідники поєднали кілька типів інформації:

• клінічні характеристики пацієнтів;
• демографічні показники;
• результати дослідження біомаркерів;
• високопродуктивні протеомні дані.

Протеомний аналіз дозволяє одночасно оцінювати велику кількість білків та визначати, які біологічні процеси можуть відрізняти пацієнтів із різними варіантами перебігу захворювання.

На основі об’єднаного набору даних було створено три моделі машинного навчання. Їхнім завданням було відрізнити пацієнтів, у яких протягом наступних 9 років розвинулися когнітивні порушення, від тих, у кого когнітивні функції протягом цього періоду залишалися збереженими.

Основні результати

Найефективніша модель продемонструвала високу здатність прогнозувати майбутнє когнітивне погіршення: площа під ROC-кривою становила 0,88. Показник AUC 0,88 свідчить про добру здатність моделі розрізняти пацієнтів із різним майбутнім когнітивним прогнозом. Водночас це ще не означає, що модель готова до використання як самостійний клінічний тест.

Особливу увагу дослідники приділили не лише точності прогнозування, а й тому, які саме біологічні характеристики найбільше впливали на результат моделі.

Аналіз значущості ознак показав важливу роль кількох взаємопов’язаних біологічних процесів:

• цитокінової сигналізації;
• сигнального шляху інтерлейкіну-2 (IL-2);
• сигнальних шляхів інсуліноподібного фактора росту (IGF).

Ці дані вказують на те, що майбутнє когнітивне погіршення при хворобі Паркінсона може бути пов’язане не лише з безпосередньою нейродегенерацією, а й зі складною взаємодією імунних, запальних і метаболічних механізмів.

Цитокіни — це сигнальні молекули, за допомогою яких клітини імунної системи взаємодіють між собою та регулюють запальну відповідь. Хронічне нейрозапалення дедалі частіше розглядається як один із механізмів, що може впливати на прогресування нейродегенеративних захворювань.

Виявлення ролі цитокінової сигналізації у прогнозуванні когнітивних порушень підтримує припущення, що зміни периферичної та центральної імунної відповіді можуть супроводжувати або передувати когнітивному погіршенню при хворобі Паркінсона.

Окрему роль продемонстрував інтерлейкін-2 (IL-2) — цитокін, який бере участь у регуляції активності, проліферації та функціонуванні Т-лімфоцитів. Його внесок у прогностичну модель може свідчити про зв’язок між адаптивною імунною відповіддю та подальшими когнітивними змінами. Водночас результати не доводять, що підвищення або зниження IL-2 безпосередньо спричиняє когнітивні порушення. Йдеться насамперед про виявлену прогностичну асоціацію.

Перегляньте запис:

Ще одним важливим напрямом стала сигналізація інсуліноподібного фактора росту (IGF).

IGF бере участь у регуляції росту клітин, метаболізму, виживання нейронів і нейропластичності. Порушення цього сигнального шляху потенційно може впливати на стійкість нервових клітин до нейродегенеративних процесів.

Те, що IGF-сигналізація увійшла до важливих компонентів прогностичної моделі, додатково вказує на можливий зв’язок між метаболічною регуляцією, нейрональним виживанням та когнітивним прогнозом при хворобі Паркінсона.

Важливо, що використання протеомних даних дозволяє оцінювати не один окремий біомаркер, а одночасно цілу систему білків і сигнальних шляхів. Такий підхід може краще відповідати складній біології хвороби Паркінсона, при якій когнітивне погіршення, ймовірно, формується під впливом багатьох взаємопов’язаних механізмів.

Практичне значення

Можливість визначити ризик когнітивного погіршення за багато років до його розвитку потенційно може суттєво змінити підхід до спостереження за пацієнтами із хворобою Паркінсона.

Якщо прогностичні моделі такого типу будуть підтверджені в подальших дослідженнях, вони можуть допомогти:

• визначати пацієнтів із високим ризиком когнітивного зниження;
• планувати частіше нейропсихологічне тестування;
• раніше виявляти початкові когнітивні зміни;
• формувати більш персоналізовану стратегію спостереження;
• відбирати пацієнтів для клінічних досліджень профілактичних або хворобомодифікувальних методів лікування;
• вивчати нові терапевтичні мішені, пов’язані із запаленням та метаболічною регуляцією.

Особливо перспективним є поєднання клінічних показників із молекулярними біомаркерами, оскільки когнітивне погіршення при хворобі Паркінсона є складним процесом і навряд чи може бути точно передбачене за допомогою лише одного показника.

Перегляньте запис:

Результати також розширюють уявлення про біологію когнітивних порушень. Виявлення ролі цитокінової, IL-2- та IGF-сигналізації може допомогти визначити напрямки для майбутніх досліджень, спрямованих на те, щоб зрозуміти, які зміни виникають ще до клінічно помітного когнітивного зниження. Водночас ці сигнальні шляхи поки слід розглядати як потенційні біомаркери та дослідницькі мішені, а не як доведені причини когнітивної дисфункції або готові терапевтичні цілі.

Модель машинного навчання також не є готовим діагностичним тестом для клінічної практики. Показник AUC 0,88 є перспективним, але для реального застосування необхідно підтвердити точність моделі в незалежних групах пацієнтів, визначити її чутливість і специфічність у різних клінічних умовах та оцінити, чи покращує її використання реальні результати лікування і спостереження.

Крім того, машинне навчання виявляє складні закономірності в наявних даних, але саме по собі не встановлює причинно-наслідкових зв’язків. Тому виявлена роль запальних і метаболічних шляхів потребує подальшого підтвердження в механістичних та клінічних дослідженнях.

Отже, дослідження демонструє, що поєднання клінічної інформації, біомаркерів і протеомних даних може дозволити прогнозувати когнітивні порушення при хворобі Паркінсона на багато років уперед. Одночасно результати вказують на потенційно важливу роль імунної та метаболічної сигналізації у формуванні когнітивного фенотипу захворювання.

ДЖЕРЕЛО: Pubmed

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.